ПРОКАРБАЗИН (PROCARBAZINE) ОПИСАНИЕ

Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение из группы метилгидразинов. Ингибирует синтез белков, ДНК и РНК, нарушая процессы трансметилирования - переноса метильных радикалов с метионина на транспортную РНК (тРНК). Отсутствие нормально функционирующей тРНК вызывает нарушение синтеза ДНК, РНК и белков (относится к S-фазоспецифичным средствам). Важным компонентом в механизме действия является образование перекиси водорода в результате аутооксигенации. Перекись водорода, взаимодействуя с сульфгидрильными группировками тканевых белков, способствует более плотной спирализации молекулы ДНК и затруднению процессов транскрипции. Блокирует активность МАО, что вызывает накопление тирамина и, как следствие, увеличение содержания норадреналина в окончаниях симпатической нервной системы и повышение АД.

При приеме внутрь быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Проникает через ГЭБ. C_max достигается в течение 30-60 мин. Метаболизируется в печени и почках с образованием активных метаболитов. T_1/2 составляет 10 мин. Выводится преимущественно почками (70% экскретируется почками за 24 ч, главным образом в виде N-изопропилтерефталевой кислоты, менее 5% - в неизмененном виде) и легкими в виде метана и углекислого газа.

Инфекционные заболевания: нечасто - сепсис, опоясывающий лишай, инфекции нижних дыхательных путей; редко - конъюнктивит, цистит, инфекции, вызванные Pneumocystis jirovecii (в т.ч. пневмония), септический шок; очень редко - эзофагеальный кандидоз, синдром приобретенного иммунодефицита, атипичная пневмония.

Новообразования (доброкачественные, злокачественные и неуточненные): частота неизвестна - острый миелоидный лейкоз, лейкоз, миелодиспластический синдром, дополнительные первичные злокачественные опухоли.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения; часто - гранулоцитопения. нейтропения, заболевания крови, гематотоксичность; нечасто - угнетение костномозгового кроветворения, фебрильная нейтропения; редко - панцитопения, лимфопения; очень редко - гемолитическая анемия, гемофагоцитарный гистиоцитоз, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита; редко - гипергликемия, сахарный диабет, гемосидероз; очень редко - синдром лизиса опухоли; частота неизвестна - обезвоживание, гипокалиемия.

Со стороны психики: очень редко - изменение личности, аффективное расстройство; частота неизвестна - бессонница, галлюцинации, депрессия, спутанность сознания, ночные кошмары.

Со стороны нервной системы: часто - нейротоксичность; нечасто - периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия; редко - головная боль; очень редко - инсульт, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия, вегетативная нейропатия, обморок, энцефалопатия; частота неизвестна - головокружение, атаксия, дисгевзия, тремор, кома, слабость, диплопия, нистагм.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - светобоязнь, внутриглазное кровоизлияние.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - ототоксичность; частота неизвестна - гипакузия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - кардиотоксичность, нарушение сердечной деятельности, тромбоз; редко - гипотензия, кровоизлияние, синдром Рейно, инфаркт миокарда, сердечно-сосудистые заболевания, застойная сердечная недостаточность; очень редко - синусовая аритмия, перикардит, флебит; частота неизвестна - тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: часто - нарушение деятельности органов дыхательной системы; нечасто - инфекции респираторного тракта, легочная токсичность, нарушение функции легких; редко - дыхательная недостаточность, легочная эмболия, пневмонит; очень редко - затрудненное дыхание, аспирационная пневмония, интерстициальное заболевание легких, фиброз легких; частота неизвестна - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, гастротоксичность; нечасто - стоматит, запор; редко - диарея, эзофагит; очень редко - желудочное кровотечение; частота неизвестна - боль в верхней части живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатотоксичность; редко - нарушение функции печени, гепатит, некроз печени, стеатоз печени; очень редко - желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; нечасто - дерматологическая токсичность, сыпь; редко - крапивница, лекарственная сыпь; очень редко - акне, зуд; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз, токсическая кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в челюсти; редко - миалгия, остеонекроз; очень редко - спондилит, остеопороз; частота неизвестна - боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - токсическая нефропатия, почечная недостаточность, нарушения функции почек.

Со стороны половой системы: частота неизвестна - азооспермия, аменорея.

Со стороны лабораторных показателей: часто - снижение уровня лейкоцитов в крови, снижение уровня нейтрофилов в крови; нечасто - повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня трансаминаз; редко - аномальный уровень креатинина в крови; частота неизвестна - снижение массы тела.

Общие реакции: часто - воспаление слизистой оболочки, боль, пирексия; нечасто - чувство усталости; очень редко - внезапная смерть от остановки сердца; частота неизвестна - гиперпигментация, ощущение дискомфорта, недомогание, прогрессирование заболевания.

Побочное действие у детей - не зарегистрированные у взрослых нежелательные реакции.

Инфекционные заболевания: нечасто - ветряная оспа, бронхопневмония, абсцесс, пневмококковая бактериемия, гастроэнтерит; редко - поддиафрагмальный абсцесс, туберкулезный менингит, бактериальный сепсис, гепатит В.

Новообразования (доброкачественные, злокачественные и неуточненные): частота неизвестна - острый миелоидный лейкоз, лейкоз, миелодиспластический синдром, дополнительные первичные злокачественные опухоли.

Со стороны системы кроветворения: редко - аутоиммунная гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко - базедова болезнь.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: редко - гипернатриемия.

Со стороны психики: редко - аномальное поведение, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: нечасто - судороги; редко - гемипарез, монопарез, сонливость, арефлексия.

Со стороны органа зрения: редко - снижение остроты зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - приливы.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, остановка дыхания.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - колит; редко - кровавая рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - аллергический дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - геморрагический цистит.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - аномальный уровень кальция в крови, аномальный уровень магния в крови; редко - аномальные результаты обследования глазодвигательного нерва.

Прочие: редко - астения.

Повышенная чувствительность к прокарбазину; гипоплазия костного мозга; лейкопения и тромбоцитопения тяжелой степени, в т.ч. у пациентов, у которых данные состояния развились в результате химиотерапии или лучевой терапии; тяжелая степень почечной и/или печеночной недостаточности; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: при аритмиях и других сердечно-сосудистых заболеваниях, сахарном диабете, гипертиреозе, сосудистых заболеваниях головного мозга, параноидной шизофрении и других состояниях, сопровождающихся повышенной возбудимостью, эпилепсии, алкоголизме, паркинсонизме, ветряной оспе, опоясывающем герпесе, других системных инфекциях, хронических вирусных заболеваниях, предшествующей цитотоксической или лучевой терапии, симпатэктомии в анамнезе, в пожилом возрасте, у пациентов со средней степенью печеночной и/или почечной недостаточности, у пациентов с феохромоцитомой.

Прокарбазин противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Были зарегистрированы случаи пороков развития у детей, рожденных женщинами, получавшими прокарбазин, случаи выкидышей, преждевременных родов и рождения детей с пониженной массой тела. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения прокарбазином, они должны быть проинформированы о необходимости применения надлежащих методов контрацепции во время приема прокарбазина.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие прокарбазина.

Лечение прокарбазином проводят под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

При применении прокарбазина у пациентов с умеренными нарушениями функции почек следует использовать более низкие дозы.

При применении прокарбазина у пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция гипогликемической терапии.

Общий развернутый анализ крови следует провести перед назначением прокарбазина и каждые 3-4 дня во время терапии. В начале лечения следует провести лабораторные исследования функции почек и печени, а затем 1 раз в неделю контролировать активность печеночных трансаминаз, ЩФ, ЛДГ, а также уровень креатинина.

Прокарбазин можно применять не ранее чем через 1 мес после проведения лучевой или химиотерапии препаратами с миелодепрессивным действием. Интервал определяется состоянием системы кроветворения.

Прокарбазин следует немедленно отменить при появлении нарушений со стороны ЦНС (парестезии, невропатии, сонливости); лейкопении (количество лейкоцитов менее 4000/мкл), тромбоцитопении (количество тромбоцитов менее 100 000/мкл); реакций повышенной чувствительности, стоматита, диареи, повышенной кровоточивости или кровотечений. Миелодепрессивный эффект развивается на 2-8-й неделе терапии.

У пациентов с болезнью Ходжкина, получавших прокарбазин в комбинации с другой химиотерапией и/или лучевой терапией, возникали вторичные злокачественные опухоли, например, острый миелоидный лейкоз и рак легкого.

Иммуносупрессивное действие прокарбазина может увеличить риск инфекций, вызванных патогенными или условно-патогенными микроорганизмами, а также привести к снижению иммунного ответа на вакцины. При этом существует вероятность возникновения генерализованный инфекции при использовании живых вакцин. По этой причине в период лечения прокарбазином следует избегать использования живых вакцин. Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.

В период лечения противопоказано употребление алкоголя, снотворных препаратов (барбитураты, бензодиазепины), симпатомиметических и антигистаминных средств. Прокарбазин является слабым ингибитором МАО и может взаимодействовать с продуктами с высоким содержанием тирамина, поэтому из рациона следует исключить выдержанные сыры, вино, пиво, дрожжевые/белковые экстракты, йогурт, бананы.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие прокарбазина.

До начала лечения прокарбазином пациентов мужского и женского пола необходимо информировать о риске возникновения стерильности, т.к. были зарегистрированы случаи необратимой азооспермии и стерильности.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения прокарбазином и как минимум в течение 3 месяцев после его окончания следует применять надежные методы контрацепции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения прокарбазина пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении прокарбазина с барбитуратами, антигистаминными препаратами, опиоидными анальгетиками, антигипертензивными средствам, фенотиазинами возможно потенцирование действия на ЦНС, ортостатическая гипотензия; с пероральными гипогликемическими средствами, инсулином - возможно усиление гипогликемического действия; с противосудорожными средствами, являющимися индукторами микросомальных ферментов печени - повышение риска развития реакций повышенной чувствительности к прокарбазину.

Одновременное применение прокарбазина с фермент-индуцирующими противоэпилептическими препаратами связано с повышенным риском реакций гиперчувствительности, что может быть обусловлено реактивной промежуточной молекулой, образующейся в результате индуцирования цитохрома Р450 изофермента подсемейства CYP3A. Для пациентов с опухолями головного мозга более предпочтительными могут оказаться противоэпилептические препараты, не индуцирующие ферменты.

При одновременном применении прокарбазина со средствами, обладающими антихолинергической активностью, возможно усиление антихолинергических эффектов; со средствами, вызывающими миелодепрессию - возможно аддитивное угнетение функции костного мозга; с симпатомиметическими средствами - увеличение продолжительности их действия, усиление кардиостимулирующего и сосудосуживающего эффектов; с антигипертензивными препаратами - потенцирование действия антигипертензивных препаратов.

При применении эпинефрина (в т.ч. в составе средств для местной анестезии) у пациентов, получающих прокарбазин, возможно развитие тяжелой артериальной гипертензии, связанной с симпатомиметическими эффектами.

При одновременном применении с бромокриптином возможно повышение концентрации пролактина в плазме и снижение эффективности бромокриптина.

У пациентов, получающих прокарбазин, при применении гуанетидина, алкалоидов раувольфии возможно резкое высвобождение накопившихся катехоламинов и развитие артериальной гипертензии; декстрометорфана - возможно развитие психического возбуждения, артериальной гипертензии и гиперпирексии; карбамазепина, мапротилина, других ингибиторов МАО - возможны гиперпиретический криз, тяжелые судороги, летальный исход.

При одновременном применении с метилдопой возможна повышенная возбудимость, имеются сообщения о появлении головной боли, тяжелой гипертензии, галлюцинаций; с флуоксетином - возможны спутанность сознания, ажитация, двигательное беспокойство, нарушения функции ЖКТ, гиперпирексия, тяжелые судороги, гипертонический криз.

При одновременном применении неспецифические противовоспалительные средства повышают риск развития кровотечений.

У пациентов, получающих прокарбазин, при применении этанола возможны дисульфирамоподобные реакции.