В исследовании III фазы NAVIGATOR по препарату тезепелумаб достигнута первичная конечная точка

Компании «АстраЗенека» и «Амджен» сообщили о положительных результатах исследования III фазы NAVIGATOR по оценке эффективности нового лекарственного препарата тезепелумаб у пациентов с тяжелой неконтролируемой БА.

В исследовании NAVIGATOR была достигнута первичная конечная точка при добавлении тезепелумаба к поддерживающей терапии БА – статистически достоверное и клинически значимое¹ снижение ежегодной частоты обострений БА в общей популяции пациентов по сравнению с группой плацебо. Поддерживающая терапия БА была представлена средними или высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) плюс, как минимум, один дополнительный препарат базисной терапии с/без поддерживающей терапии системными глюкокортикостероидами (СГКС).

В подгруппе пациентов с исходным количеством эозинофилов крови менее 300 клеток/мкл также была достигнута первичная конечная точка – тезепелумаб продемонстрировал статистически достоверное и клинически значимое снижение ежегодной частоты обострений БА.  Сопоставимое снижение ежегодной частоты обострений БА наблюдалось в подгруппе пациентов с исходным уровнем эозинофилов крови менее 150 клеток/мкл.

Тезепелумаб продемонстрировал благоприятный профиль безопасности у пациентов с тяжелой БА. Предварительный анализ не показал клинически значимых различий при оценке безопасности между группами тезепелумаба и плацебо.

Тяжелая БА – это инвалидизирующее состояние, которым страдают около 340 миллионов человек во всем мире^2.3. Многие пациенты с тяжелой БА продолжают испытывать симптомы заболевания и частые обострения, несмотря на использование высоких доз препаратов для базисной терапии, применение ГИБП (генно-инженерных биологических препаратов) и СГКС⁵.

Профессор Эндрю Мензис-Гоу (Andrew Menzies-Gow), директор отделения бронхолегочных заболеваний в клинике Royal Brompton Hospital (Лондон, Великобритания), главный исследователь клинического исследования III фазы NAVIGATOR, прокомментировал: «Из-за сложной природы тяжелой БА многие пациенты продолжают испытывать изнурительные симптомы, несмотря на применение ингаляционных лекарственных препаратов для поддерживающей терапии БА и одобренные в настоящее время ГИБП. Сегодняшние революционные результаты показывают, что тезепелумаб может изменить качество лечения для широкой популяции пациентов с тяжелой БА, в том числе, для пациентов с неэозинофильным фенотипом БА».

Мене Пангалос (Mene Pangalos), исполнительный вице-президент подразделения исследований и разработок биофармацевтических препаратов «АстраЗенека», добавил: «Тезепелумаб работает иначе, чем любой другой биологический препарат для терапии БА, и нацелен сразу на несколько воспалительных путей, которые способствуют возникновению симптомов и развитию обострения БА Полученные данные приближают  нас еще на шаг ближе к созданию лекарственного препарата для пациентов с тяжелой БА, в том числе для пациентов с низким уровнем эозинофилов крови».

Тезепелумаб – первый в своем классе препарат, который блокирует тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP) (эпителиальный цитокин, играющий ключевую роль в активации сигнальных путей воспаления при БА)^6,7. NAVIGATOR – это первое клиническое исследование III фазы, показавшее положительный эффект тезепелумаба при тяжелой БА за счет воздействия на TSLP.

Статистически достоверное  и клинически значимое снижение частоты обострений БА, которое было продемонстрировано при назначении тезепелумаба пациентам с исходным уровнем эозинофилов менее 300 клеток/мкл, подтверждает присвоение Управлением США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов тезепелумабу в 2018 году статуса «прорывной терапии»  для пациентов с тяжелой  БА  без повышенного уровня эозинофилов. Тезепелумаб разрабатывается компанией «АстраЗенека» в сотрудничестве с «Амджен».

Тяжелая бронхиальная астма

БА – это гетерогенное заболевание, от которого во всем мире страдает приблизительно 339 миллионов человек^2,3. Примерно у 10% пациентов БА протекает в тяжелой форме^3,4. Даже, несмотря на использование ингаляционных препаратов для контроля  заболевания, а также применение доступных в настоящее время биологических препаратов и СГКС, большинство пациентов с тяжелой БА  не достигают контроля⁵. Из-за сложности патогенеза тяжелой БА многие пациенты имеют неясные или множественные факторы воспаления, что не позволяет использовать для  лечения имеющиеся биопрепараты, или пациенты плохо отвечают на назначение подобных препаратов^4,8,9.

Тяжелая неконтролируемая БА обуславливает инвалидизирующее течение болезни, при этом пациенты испытывают частые обострения и значительные ограничения функции легких, а также снижение качества жизни^3,5,10. Пациенты с тяжелой БА подвержены повышенному риску  смерти, и на них приходится вдвое больше госпитализаций, связанных с БА^11-13. Кроме того, тяжелая БА обуславливает значительную социально-экономическую нагрузку, поскольку на таких пациентов приходится половина связанных с БА расходов¹⁴.

Исследование NAVIGATOR и программа клинических исследований PATHFINDER

Продолжая исследование IIb фазы PATHWAY, программа клинических исследований III фазы PATHFINDER включает два новых исследования NAVIGATOR и SOURCE^15,16. Кроме того, программа включает дополнительные исследования, направленные на изучение механизма действия  препарата и профиля безопасности при длительном применении.

Исследование NAVIGATOR – это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы с участием взрослых (в возрасте 18-80 лет) и подростков (в возрасте 12-17 лет) с тяжелой неконтролируемой БА, которые получали поддерживающую терапию в виде средних или высоких доз ИГКС в комбинации как минимум с одним дополнительным препаратом для базисной терапии с/без поддерживающей терапии СГКС. В исследуемую популяцию были включены примерно равные доли пациентов с высоким (≥300 клеток/мкл) и низким (<300 клеток/мкл) количеством эозинофилов в крови. Исследование включало период скрининга от пяти до шести недель, период лечения 52 недели и период наблюдения после лечения в течение 12 недель. Все пациенты получали прописанные им лекарственные препараты для базисной терапии без изменений на протяжении всего исследования^15,17.

Первичной конечной точкой эффективности была ежегодная частота обострений БА в течение 52-недельного периода лечения. Ключевые вторичные конечные точки включали влияние тезепелумаба на функцию легких, на контроль БА и качество жизни, связанное со здоровьем^15,17.

Исследование SOURCE – это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы в параллельных группах, которое проводилось в течение 48 недель среди взрослых пациентов с тяжелой БА, на поддерживающей терапии ИГКС в комбинации с ДДБА (длительно действующие бета2-агонисты), а также получающими СГКС в качестве базисной терапии. Первичной конечной точкой исследования является процентное снижение суточной дозы СГКС (для приема внутрь) от исходного уровня без потери контроля над БА^16,18.

Пациенты, которые участвовали в исследованиях NAVIGATOR и SOURCE, получили возможность продолжить участие в исследовании DESTINATION, продленном исследовании III фазы, оценивающем долгосрочную безопасность и эффективность препарата¹⁹.

Тезепелумаб

Тезепелумаб – это первое в своем классе человеческое моноклональное антитело, ингибирующее TSLP, ключевой эпителиальный цитокин, участвующий во множестве воспалительных каскадов и имеющий важное значение в инициировании и сохранении аллергического, эозинофильного и других типов воспаления дыхательных путей, ассоциированных с тяжелой БА^6,7. TSLP высвобождаются в ответ на различные триггеры, связанные с обострениями БА, в том числе на аллергены, вирусы и другие передающиеся воздушным путем частицы^6,7. Экспрессия TSLP увеличивается в дыхательных путях у пациентов с БА и коррелирует с тяжестью заболевания^7,20. Блокирование TSLP может предотвратить высвобождение про-воспалительных цитокинов иммунными клетками, что приведет к предотвращению обострений БА и улучшению контроля заболевания^7,20. Тезепелумаб действует на верхнем уровне каскада воспалительных реакций и потенциально может использоваться для лечения широкой популяции пациентов с тяжелой БА независимо от типа воспаления^7,20.

Источники:

¹ Bonini M, Di Paolo M, Bagnasco D, et al. Minimal clinically important difference for asthma endpoints: an expert consensus report. Eur Respir Rev. 2020; 29: 190137.
² The Global Asthma Network. The Global Asthma Report 2018. [Online]. Available at: http://www.globalasthmareport.org/Global%20Asthma%20Report%202018.pdf. [Last accessed: November 2020].
³ Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014; 43: 343-73.
⁴ Wenzel S. Severe Asthma in Adults. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172; 149-60.
⁵ Peters SP, Ferguson G, Deniz Y, et al. Uncontrolled asthma: a review of the prevalence, disease burden and options for treatment. Respir Med. 2006; 100 (7): 1139-51.
⁶ Varricchi G, Pecoraro A, Marone G, et al. Thymic Stromal Lymphopoietin Isoforms, Inflammatory Disorders, and Cancer. Front Immunol. 2018; 9: 1595.
⁷ Corren J, Parnes JR, Wang L, et al. Tezepelumab in Adults with Uncontrolled Asthma [published correction appears in N Engl J Med. 2019 May 23;380(21):2082]. N Engl J Med. 2017; 377 (10): 936-946.
⁸ Hyland ME, Masoli M, Lanario JW, et al. A Possible Explanation for Non-responders, Responders and Super-responders to Biologics in Severe Asthma. Explor Res Hypothesis Med. 2019; 4:35-38.
⁹ Tran TN, Zeiger RS, Peters SP, et al. Overlap of atopic, eosinophilic, and TH2-high asthma phenotypes in a general population with current asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016; 116:37-42.
¹⁰ Fernandes AG, Souza-Machado C, Coelho RC, et al. Risk factors for death in patients with severe asthma. J Bras Pneumol. 2014; 40 (4): 364-372.
¹¹ Chastek B, et al. Economic Burden of Illness Among Patients with Severe Asthma in a Managed Care Setting. J Manag Care Spec Pharm. 2016; 22: 848-861.
¹² Hartert TV, Speroff T, Togias A, et al. Risk factors for recurrent asthma hospital visits and death among a population of indigent older adults with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002; 89: 467-73.
¹³ Price D, Fletcher M, van der Molen T. Asthma control and management in 8,000 European patients: the REcognise Asthma and LInk to Symptoms and Experience (REALISE) survey. NPJ Prim Care Respir Med. 2014; 12; 24: 14009.
¹⁴ World Allergy Organization (WAO). The management of severe asthma: economic analysis of the cost of treatments for severe asthma. Available from: https://www.worldallergy.org/educational_programs/world_allergy_forum/anaheim2005/blaiss.php [Last accessed: November 2020].
¹⁵ Clinicaltrials.gov. Study to Evaluate Tezepelumab in Adults & Adolescents With Severe Uncontrolled Asthma (NAVIGATOR) [Online]. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03347279. [Last accessed: November 2020].
¹⁶ Clinicaltrials.gov. Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Tezepelumab in Reducing Oral Corticosteroid Use in Adults With Oral Corticosteroid Dependent Asthma (SOURCE) [Online]. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03406078. [Last accessed: November 2020].
¹⁷ Menzies-Gow A, Colice G, Griffiths JM et al. NAVIGATOR: a phase 3 multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial to evaluate the efficacy and safety of tezepelumab in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma. Respir Res. 2020; 21(1): 266.
¹⁸ Weschler ME, Colice G, Griffiths JM et al. SOURCE: A Phase 3, multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group trial to evaluate the efficacy and safety of Tezepelumab in reducing oral corticosteroid use in adults with oral corticosteroid dependent asthma. Respir Res. 2020; 21(1), 264.
¹⁹ Clinicaltrials.gov. Extension Study to Evaluate the Safety and Tolerability of Tezepelumab in Adults and Adolescents With Severe, Uncontrolled Asthma (DESTINATION) [Online]. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03706079. [Last accessed: November 2020].
²⁰ Li Y, Wang W, LV Z et al. Elevated Expression of IL-33 and TSLP in the Airways of Human Asthmatics In Vivo: A Potential Biomarker of Severe Refractory Disease. The Journal of Immunology. 2018; 200: 2253-2262.