АПРЕМИЛАСТ (APREMILAST) ОПИСАНИЕ

Ингибитор фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), действует внутри клетки, модулируя провоспалительные и противовоспалительные медиаторы. ФДЭ4 - специфическая фосфодиэстераза (ФДЭ) циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и доминирующая ФДЭ в клетках воспаления. При угнетении ФДЭ4 возрастает количество цАМФ, что, в свою очередь, ведет к подавлению воспалительной реакции за счет модуляции экспрессии ФНОα, интерлейкина (ИЛ)-23, ИЛ-17 и других воспалительных цитокинов. цАМФ модулирует также уровни некоторых противовоспалительных цитокинов, например, ИЛ-10. Эти про- и противовоспалительные медиаторы участвуют в патогенезе псориаза и псориатического артрита.

У больных псориатическим артритом апремиласт значительно модулировал, но полностью не ингибировал белки плазмы крови: ИЛ-1 а, ИЛ- 6, ИЛ-8, моноцитарный хемоаттрактный белок-1 (МХБ-1), макрофагальный белок воспаления-1 (3 (МБВ-lp), матриксную металлопротеиназу-3 (ММП-3) и ФНОα. Через 40 недель лечения апремиластом отмечено снижение концентрации ИЛ-17 и ИЛ-23 и повышение концентрации ИЛ-10 в плазме крови.

У больных псориазом апремиласт уменьшал очаговые эпидермальные утолщения пораженных участков кожи, инфильтрацию клетками воспаления и экспрессию провоспалительных генов, включая гены индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), ИЛ-12/ИЛ-23р40, ИЛ-17А, ИЛ-22 и ИЛ-8.

Эффективность лечения апремиластом не различалась у пациентов с псориатичеким артритом, одновременно получавших или не получавших БМЛС, включая метотрексат. У пациентов, принимавших БМЛС или биологические БМЛС до терапии апремиластом, терапевтические эффекты апремиласта были более выражены, чем у тех, кто принимал плацебо. На фоне терапии апремиластом отмечалось существенное, статистически достоверное улучшение функциональной активности.

На фоне терапии апремиластом у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени тяжести было отмечено значительное улучшение по сравнению с плацебо. Эффективность апремиласта проявлялась в отношении комплекса клинических проявлений псориаза, включая зуд, поражение ногтей и волосистой части головы, а также качества жизни. Положительный клинический эффект апремиласта не зависел от предшествующей лекарственной терапии псориаза и ее результатов. Ответ на лечение апремиластом был быстрым и выражался в существенном уменьшении симптомов псориаза уже ко второй неделе лечения, по сравнению с плацебо.

После приема внутрь апремиласт хорошо всасывается из ЖКТ, его абсолютная биодоступность составляет примерно 73%. Медиана T_max составляет приблизительно 2.5 ч. Фармакокинетика апремиласта линейная, с увеличением степени воздействия, пропорциональным дозе (в пределах 10-100 мг/сут). После приема апремиласта 1 раз/сут кумуляция минимальна, а после применения 2 раза/сут составляет примерно 53% у здоровых людей и 68% - у больных псориазом. Биодоступность апремиласта не нарушается при его применении с едой, поэтому его можно принимать вне зависимости от времени приема пищи.

Связывание апремиласта с белками плазмы человека составляет примерно 68%. Средний кажущийся Vd составляет 87 л, что свидетельствует о внесосудистом распределении.

Апремиласт экстенсивно метаболизируется, как с участием изоферментов CYP450, так и путей, не связанных с CYP, включая окисление, гидролиз и конъюгацию. Поэтому ингибирование какого-либо одного из этих путей практически не должно вызвать значимого лекарственного взаимодействия. В окислительном метаболизме апремиласта участвует, главным образом, изофермент CYP3A4 и, в меньшей степени, изоферменты CYP1A2 и CYP2A6. После приема внутрь основной компонент в крови представляет апремиласт. Соединение в значительной степени метаболизируется, и только 3% и 7% от принятого количества препарата выводится в неизмененном виде почками и кишечником соответственно. В крови основной неактивный метаболит - глюкуронидный конъюгат O-деметилированного апремиласта (M12). Т.к. апремиласт является субстратом для изофермента CYP3A4, его воздействие снижается при одновременном применении с рифампицином, сильным индуктором изофермента CYP3A4.

In vitro апремиласт не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP450, поэтому при комбинированном применении с субстратами изоферментов CYP450, апремиласт не будет нарушать клиренс или воздействие активных веществ, которые метаболизируются изоферментами CYP450.

In vitro апремиласт является субстратом и слабым ингибитором Р-гликопротеина (IC₅₀>50 мкМ).

In vitro апремиласт незначительно угнетает или не влияет (IC₅₀>10мкМ) на переносчики органических анионов OATIи ОАТЗ, переносчик органических катионов ОСТ2, транспортный полипептид органических анионов (ОАТР)1В1 и ОАТР1ВЗ или на белок устойчивости рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом для этих соединений.

У здоровых людей клиренс апремиласта составляет в среднем около 10 л/час и конечный T_1/2 - примерно 9 ч. После приема внутрь меченого соединения почками и кишечником выводится соответственно около 58% и 39% радиоактивности, причем приблизительно 3% и 7% дозы - в виде радиоактивного апремиласта.

Экспозиция апремиласта у пожилых (65-85 лет) примерно на 13% выше по показателю площадь под кривой концентрация/время (AUC) и на 6 % выше по C_max в сравнении с добровольцами в возрасте 18-55 лет.
При тяжелой почечной недостаточности при однократном приеме апремиласта в дозе 30 мг значения AUC и C_max увеличились приблизительно на 89% и 42% соответственно.

Лечение активного псориатического артрита (ПсА) у взрослых в качестве монотерапии или в комбинации с противоревматическими болезнь-модифицирующими средствами (БМЛС) при недостаточном ответе или при непереносимости предшествующей терапии БМЛС.

Лечение бляшечного псориаза средней и тяжелой степени тяжести у взрослых при недостаточном ответе, наличии противопоказаний или непереносимости другой базисной противовоспалительной терапии, включая циклоспорин, метотрексат или лекарственные средства, применяемые вместе с ПУВА-терапией.

Лечение может назначать только специалист, имеющий достаточный опыт в диагностике и лечении псориаза и псориатического артрита.

Рекомендуемая доза - по 30 мг внутрь 2 раза/сут. Требуется начальное титрование дозы по специальной схеме.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита; нечасто - снижение массы тела.

Со стороны нервной системы: часто - мигрень, головная боль напряжения, головная боль, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - рвота, диспепсия, частый стул, боль в верхних отделах живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине.

Общие реакции: часто - утомляемость.

Повышенная чувствительность к апремиласту, беременность; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, у пациентов с недостаточной массой тела.

Противопоказано применение при беременности.

Апремиласт обнаруживался в молоке мышей. Неизвестно, выделяются ли апремиласт или его метаболиты с грудным молоком у человека. Т.к. нельзя исключить риск нежелательного воздействия на ребенка при грудном вскармливании , то апремиласт не следует применять в период грудного вскармливания.

Препарат разрешен для применения при нарушении функции печени

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести дозу апремиласта следует уменьшить до 30 мг 1 раз/сут.

У пациентов с недостаточной массой тела в начале курса терапии необходимо регулярно контролировать массу тела в процессе лечения. В случае необъяснимого или клинически значимого снижения массы тела необходимо провести тщательное медицинское обследование пациента и рассмотреть вопрос о прекращении лечения.