ТЕДУГЛУТИД (TEDUGLUTIDE) ОПИСАНИЕ

Аналог глюкагоноподобного пептида-2 (ГПП-2), производимый в клетках Escherichia coli с помощью рекомбинантной ДНК-технологии.

Природный ГПП-2 человека, секретируемый L клетками кишечника, усиливает кишечный и портальный кровоток, подавляет секрецию соляной кислоты в желудке и снижает перистальтику кишечника. В доклинических исследованиях показано, что тедуглутид сохраняет целостность слизистой оболочки, стимулируя восстановление и нормальный рост кишечника путем увеличения размера кишечных ворсинок и глубины крипт.

Подобно ГПП-2, тедуглутид представляет собой полипептидную цепь из 33 аминокислот, в которой аланин заменен на глицин во втором положении позиции N-конца. Замена единственной аминокислоты по сравнению с естественно вырабатываемым ГПП-2 приводит к возникновению устойчивости к расщеплению in vivo под действием фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), что удлиняет T_1/2 тедуглутида. Тедуглутид увеличивает размер ворсинок и глубину крипт эпителия кишечника.

В соответствии с данными доклинических исследований и предполагаемым механизмом действия, одновременно с трофическими эффектами в отношении слизистой оболочки кишечника, существует риск стимулирования роста новообразований тонкой и/или толстой кишки. Проведенные клинические исследования не смогли ни исключить, ни подтвердить наличие этого повышенного риска. В ходе клинических исследований отмечено несколько случаев образования доброкачественных колоректальных полипов, однако частота их образования не увеличивалась в сравнении с пациентами, получавшими плацебо. Помимо необходимости в проведении колоноскопии для удаления полипов к моменту начала терапии, за каждым пациентом необходимо вести постоянное наблюдение с учетом его характеристик (например, возраста, основного заболевания, наличия полипов в анамнезе).

Тедуглутид быстро всасывается из места п/к инъекции. C_max в плазме крови достигается примерно через 3-5 ч после введения препарата во всех дозах. Абсолютная биодоступность тедуглутида для п/к введения высокая - 88%. Не наблюдалось кумуляции тедуглутида после повторного п/к введения. Кажущийся V_d тедуглутида составляет 26 л у пациентов с синдромом короткой кишки. Метаболизм тедуглутида изучен не полностью. Тедуглутид является пептидом, поэтому его метаболизм, вероятно, соответствует основному механизму метаболизма пептидов. Терминальный T_1/2 тедуглутида составляет примерно 2 ч. После в/в введения плазменный клиренс тедуглутида составил примерно 127 мл/ч/кг, что эквивалентно СКФ. В ходе исследования фармакокинетики препарата было подтверждено выведение тедуглутида почками у пациентов с почечной недостаточностью. Скорость и степень абсорбции тедуглутида пропорциональны дозе при однократном и повторном п/к введении в дозах до 20 мг.

Для лечения пациентов в возрасте от 1 года и старше с синдромом короткой кишки (СКК). Пациенты должны быть в стабильном состоянии после периода адаптации кишечника после перенесенной операции.

Вводят п/к.

Рекомендуемая доза - 50 мкг/кг 1 раз/сут ежедневно.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции дыхательных путей; часто - гриппоподобное состояние.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита, гиперволемия.

Нарушения психики: часто - тревога, бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - хроническая сердечная недостаточность; нечасто - обморок.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - вздутие живота, боль в животе, тошнота, рвота, осложнения со стороны желудочно-кишечной стомы (при ее наличии); часто - колоректальный полип, стеноз толстой кишки, метеоризм, непроходимость кишечника, стеноз протока поджелудочной железы, панкреатит, стеноз тонкой кишки; нечасто - полип двенадцатиперстной кишки; частота неизвестна - желудочный полип.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - холецистит, острый .холецистит.

Общие реакции: часто - периферические отеки; частота неизвестна - задержка жидкости.

Местные реакции: очень часто - гематома в месте инъекции, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, припухлость в месте инъекции и кровотечение в месте инъекции.

Повышенная чувствительность к тедуглутиду; диагностированное или подозреваемое злокачественное новообразование; пациенты с наличием в анамнезе (в течение последних 5 лет) злокачественных новообразований ЖКТ, в т.ч. гепатобилиарной системы и поджелудочной железы; детский возраст до 1 года.

С осторожностью

Сердечно-сосудистые заболевания (в т.ч. сердечно-сосудистая недостаточность, артериальная гипертензия; тяжелые клинически нестабильные сопутствующие заболевания (в т.ч. заболевания сердца и сосудов, легких, почек, печени, ЦНС, эндокринной системы, инфекционные заболевания); одновременное применение с препаратами, требующими титрования дозы или имеющими узкий терапевтический индекс.

Нет данных о применении тедуглутида у беременных женщин. В исследованиях на животных не выявлено прямой или косвенной репродуктивной токсичности тедуглутида. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения тедуглутида при беременности.

Неизвестно, выделяется ли тедуглутид с грудным молоком у человека. У лактирующих крыс среднее значение концентрации тедуглутида в молоке составило менее 3% от значения их плазменной концентрации после однократного п/к введения в дозе 25 мг/кг. Нельзя исключать риск для новорожденных детей/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения тедуглутида в период грудного вскармливания.

До начала терапии тедуглутидом необходимо выполнить колоноскопию с удалением полипов. В течение первых 2 лет терапии тедуглутидом рекомендуется ежегодно выполнять колоноскопию (или альтернативный метод визуализации). Далее колоноскопию рекомендуется выполнять не реже, чем 1 раз в 5 лет. Потребность в увеличении частоты наблюдения определяется по данным индивидуальной оценки пациентов (например, возраст, основное заболевание). При обнаружении полипа, следует придерживаться текущих рекомендаций по наблюдению за полипами. В случае развития злокачественной опухоли терапию тедуглутидом следует прекратить.

В исследовании канцерогенности тедуглутида на крысах, доброкачественные опухоли были обнаружены в тонкой кишке и внепеченочных желчных протоках. Эти результаты не были подтверждены в клинических исследованиях длительностью более одного года. При обнаружении неоплазии, ее следует удалить. В случае развития злокачественной опухоли терапию тедуглутидом следует прекратить.

При появлении симптомов заболевания желчного пузыря или желчных протоков, нежелательных реакций со стороны поджелудочной железы, в случае рецидива непроходимости кишечника, при выраженном ухудшении заболевания сердечно-сосудистой системы необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии тедуглутидом.

Чтобы избежать гиперволемии или обезвоживания, у пациентов, получающих терапию тедуглутидом, требуется тщательная коррекция парентеральной поддержки. Электролитный баланс и водный баланс следует тщательно контролировать на протяжении всего лечения, особенно во время первоначального терапевтического ответа и прекращения лечения.

Гиперволемия наиболее часто развивалась в первые 4 недели терапии и уменьшалась со временем.

В связи с повышенным всасыванием жидкости необходимо контролировать пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, такими как сердечная недостаточность и артериальная гипертензия, в отношении развития гиперволемии, особенно в начале терапии. Пациенты должны сообщать своему врачу о внезапной прибавке массы тела, отеке лица и области голеностопных суставов и/или одышке. В целом, гиперволемию можно предотвратить, своевременно выполнив соответствующую оценку потребности в парентеральном питании. Эту оценку необходимо проводить чаще в первые месяцы терапии.

Пациентам, получающим тедуглутид, следует осторожно уменьшать парентеральное питание и не прекращать его применение резко. После уменьшения парентерального питания необходимо оценить объем жидкости у пациента и, если потребуется, провести соответствующую коррекцию.

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих сопутствующую терапию пероральными лекарственными препаратами, требующими титрования дозы или с узким терапевтическим индексом, из-за возможного увеличения абсорбции.

Из-за риска развития дегидратации терапию тедуглутидом следует прекращать с осторожностью.

Использование в педиатрии

До начала применения тедуглутида всем детям и подросткам необходимо выполнить анализ кала на скрытую кровь. При наличии крови в стуле неясной этиологии следует провести колоноскопию/сигмоидоскопию. Последующее исследование кала на скрытую кровь следует выполнять ежегодно у всех детей и подростков на фоне применения тедуглутида.

Проведение колоноскопии/сигмоидоскопии рекомендуется всем детям и подросткам после 1 года лечения, а затем не реже, чем 1 раз в 5 лет по мере продолжения терапии тедуглутидом, а также в случае нового или необъяснимого желудочно-кишечного кровотечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Тедуглутид способен вызывать обморочные состояния, что следует учитывать при применении у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.