ТЕГОПРАЗАН (TEGOPRAZAN) ОПИСАНИЕ

Время достижения C_max (T_Cmax) тегопразана после однократного приема здоровыми взрослыми добровольцами варьировало в диапазоне от 0.5 до 1.5 ч в исследованных  дозах 50-400 мг. После однократного применения средняя C_max и средняя AUC имели тенденцию к частичному увеличению в пределах диапазона исследуемых доз. Через 7 дней многократного применения средняя C_max в плазме крови добровольцев каждой дозовой группы была сходной или сниженной по сравнению с таковой при однократном применении.

Влияние пищи на биодоступность оценивали после приема внутрь здоровыми взрослыми добровольцами тегопразана в дозе 200 мг натощак и после еды. Несмотря на то, что наблюдалась тенденция к увеличению T_Cmax и снижению C_max после приема пищи, клинически значимой разницы в AUC до последней измеримой концентрации (AUC_last) и фармакодинамическом параметре (времени поддержания внутрижелудочной кислотности выше pH 4) не зарегистрировано.

Доля тегопразана, не связывающегося с белками крови человека in vitro, составила 8.7-9.0% в диапазоне концентраций 1-10 мкмоль/л.

Тегопразан преимущественно метаболизируется при участии изофермента CYP3A4. Основным метаболитом является метаболит М1 (деалкилированный метаболит).

После приема тегопразана у здоровых мужчин T_1/2 неизмененного тегопразана и метаболита М1 из плазмы крови составил 4.1 и 22.8 ч соответственно. С мочой выводилось примерно 4.1% неизмененного тегопразана, а общий клиренс (CL) составлял 1.1 л/ч. С мочой выводилось около 2.3% основного метаболита М1, а CL составлял 0.5 л/ч.

Инфекции и инвазии: фолликулит, назофарингит, бактериальный гастроэнтерит, латентный туберкулез.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): аденокарцинома желудка, полипы желудка, кишечная метаплазия, киста печени, киста щитовидной железы*, рак молочной железы, аденома ЖКТ, киста почки, лейомиома матки, киста яичника.

Со стороны крови и лимфатической системы: лимфаденит, анемия.

Со стороны обмена веществ: сахарный диабет.

Психические нарушения: бессонница.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, дисгевзия.

Со стороны органа слуха и лабиринта: боль в ухе.

Со стороны сердца: желудочковые экстрасистолы.

Со стороны сосудов: артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: кашель, боль в ротоглотке, раздражение горла.

Со стороны ЖКТ: боль в верхней части живота, дискомфорт в животе, запор, боль в животе, вздутие живота, рвота, отрыжка, боль внизу живота, язва желудка, анальное кровотечение, эрозивный дуоденит, метеоризм, ГЭРБ, кровавая рвота, геморрой, мелена.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: камни в желчных протоках.

Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек, дерматит, себорейный дерматит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия, артралгия, тендинит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: гипертонический мочевой пузырь, никтурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: выделения из влагалища, вульвовагинальный зуд, кальцификация молочной железы, аденомиоз.

Общие нарушения: слабость.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности АЛТ, повышение активности ГГТ, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности АСТ, повышение активности КФК в крови, присутствие крови в моче, эритроциты в моче, повышение концентрации гастрина в крови, повышение концентрации триглицеридов в крови.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: растяжение связок, сотрясение мозга, ссадины, перелом стопы, травмы суставов, растяжение мышц.

Хирургические и медицинские процедуры: имплантация зуба.

Следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени или почек, т.к. эффективность и безопасность тегопразана не установлены у данной категории пациентов.

В целом следует с осторожностью назначать терапию пожилым пациентам, учитывая большую частоту снижения физиологических функций, например, печени или почек.

При наличии любых тревожных симптомов (например, значительная непреднамеренная потеря веса, повторяющаяся рвота, дисфагия, кровавая рвота или мелена) и при подозрении или наличии язвы желудка следует исключить злокачественную опухоль, поскольку лечение тегопразаном может облегчить симптомы и отсрочить диагностику.

Ежедневное лечение любыми антисекреторными препаратами в течение длительного периода времени (например, более 3 лет) может привести к мальабсорбции цианокобаламина (витамина B₁₂), вызванной гипо- или ахлоргидрией. В литературе встречаются редкие сообщения о дефиците цианокобаламина, возникающем на фоне кислотоподавляющей терапии. Этот диагноз следует рассматривать, если наблюдаются клинические симптомы, соответствующие дефициту цианокобаламина.

При длительном лечении тегопразаном пациент должен находиться под регулярным наблюдением.

При длительном применении тегопразана наблюдались доброкачественные полипы желудка.

Клинический опыт длительного применения тегопразана при язве желудка недостаточен. Не следует применять у  пациентов, которым требуется поддерживающая терапия при язве желудка.

Несколько опубликованных обсервационных исследований свидетельствуют о том, что терапия лекарственными препаратами, блокирующими H⁺/K⁺-АТФазу, в частности, ингибиторами протонной помпы (ИПП), может быть ассоциирована с повышенным риском переломов, связанных с остеопорозом. Риск переломов был повышен у пациентов, получавших высокие дозы (определяемые как многократные ежедневные дозы) и длительную терапию ИПП (год или более). Калий-конкурентные блокаторы протонной помпы, такие как тегопразан, также могут представлять этот риск. Пациенты должны получать минимальную эффективную дозу при кратчайшей продолжительности терапии тегопразаном в соответствии с имеющимся заболеванием. Пациентов с риском переломов, связанных с остеопорозом, следует вести в соответствии с установленными рекомендациями по его терапии.

В редких случаях сообщалось о гипомагниемии у пациентов, получавших препараты, ингибирующие H⁺/K⁺-АТФазу, такие как ИПП, в течение не менее трех месяцев, а в большинстве случаев – после года терапии. У большинства пациентов лечение гипомагниемии требовало приема препаратов магния и отмены ИПП. Для пациентов, которым предстоит длительное лечение или которые принимают калий-конкурентные блокаторы протонной помпы (например, тегопразан) вместе с такими препаратами, как дигоксин, или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например, диуретиками), необходимо рассмотреть возможность контроля уровня магния до начала и во время лечения. Серьезные нежелательные реакции включают тетанию, аритмию и судороги.

Снижение кислотности желудка, вызванное подавлением активности H⁺/K⁺-АТФазы, например, из-за приема ИПП, увеличивает количество бактерий, обычно присутствующих в желудочно-кишечном тракте. Лечение препаратами, подавляющими кислотность желудочного сока, может повышать риск развития желудочно-кишечных инфекций, вызываемых Salmonella, Campylobacter и Clostridium difficile. Опубликованные обсервационные исследования показывают, что терапия ИПП ассоциирована с повышенным риском Clostridium difficile-ассоциированной диареи, особенно у госпитализированных пациентов. Этот диагноз следует рассматривать при диарее, которая не улучшается. О случаях Clostridium difficile-ассоциированной диареи сообщалось при использовании почти всех антибактериальных препаратов. Пациенты должны получать минимальную дозу при кратчайшей продолжительности терапии калий-конкурентными блокаторами протонной помпы, включая терапию тегопразаном, в соответствии с имеющимся заболеванием.

При длительном применении ИПП, особенно после одного года, повышается риск развития полипов фундальных желез. Полипы фундальных желез в большинстве случаев протекают бессимптомно. Пациентам следует назначать терапию ИПП и тегопразаном в минимальных дозах или в течение наименьшего времени в соответствии с имеющимся заболеванием.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При рассмотрении вопроса о способности пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами следует учитывать клиническое состояние пациента и нежелательные реакции на тегопразан.

Тегопразан метаболизируется в печени при участии изофермента цитохрома P450 CYP3A4. Исследования in vitro показали, что кетоконазол, ингибитор CYP3A4, значительно подавлял метаболизм тегопразана, а ингибиторы CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 существенно не снижали метаболизм тегопразана. Одновременное применение тегопразана с ингибиторами CYP3A4 может повышать экспозицию тегопразана.

Тегопразан является субстратом гликопротеина P (P-gp). Исследования in vitro показали, что коэффициент эффлюкса тегопразана снижается под действием верапамила, ингибитора P-gp. Совместное назначение тегопразана и ингибиторов P-gp может привести к увеличению экспозиции за счет повышения желудочно-кишечной абсорбции тегопразана.

У здоровых взрослых добровольцев совместный прием тегопразана с кларитромицином (субстратами и ингибиторами CYP3A4 и P-gp) приводил к увеличению плазменной C_ss^max  и AUC_0-t за период дозирования тегопразана в 1.65 раза и 2.5 раза, соответственно. AUC_0-t кларитромицина увеличилась незначительно – в 1.25 раза, а значительного увеличения C_ss^max не наблюдалось. Клинически значимых или иных нежелательных реакций не наблюдалось.

У здоровых взрослых людей совместное применение тегопразана с метронидазолом, тетрациклином и висмутом приводило к уменьшению AUC в течение 12 ч с момента приема (AUC_0-12) и C_ss^max тегопразана в 0.78 раза и 0.75 раза соответственно, а AUC_0-12 метаболита тегопразана M1 – в 0.77 раза и C_ss^max – в 0.84 раза, по сравнению с приемом тегопразана отдельно. Однако клинически значимых или иных нежелательных реакций не наблюдалось.

Исследования in vitro показали, что тегопразан конкурентно ингибирует CYP2C8 и CYP3A4. Однако значения медианной подавляющей концентрации (IC₅₀) примерно в 25 раз превышали C_max  в плазме при приеме рекомендуемой дозы у человека.

В отношении транспортера органических анионов (OATP) 1B1 наблюдались различия в ингибирующей активности тегопразана в зависимости от субстратов, поэтому ожидается, что плазменные концентрации некоторых препаратов, являющихся субстратами для OATP1B1, могут быть несколько повышены с учетом C_max в клинических дозах.

У здоровых добровольцев при одновременном применении тегопразана с метронидазолом, тетрациклином и висмутом, по сравнению с одновременным применением метронидазола, тетрациклина и висмута, фармакокинетика метронидазола не изменялась, а AUC в течение 6 часов с момента приема (AUC_0-6) тетрациклина снизилась в 0.62 раза, C_ss^max уменьшилась в 0.64 раза, AUC_0-6 висмута увеличилась в 1.55 раза, а C_ss^max увеличилась в 1.38 раза, но клинически значимых и иных нежелательных реакций не наблюдалось.

Благодаря своему влиянию на секрецию желудочной кислоты тегопразан может снижать всасывание препаратов, для которых желудочный рН является важным фактором, определяющим их биодоступность. Как и в случае с другими препаратами, снижающими внутрижелудочковую кислотность, при лечении тегопразаном может снижаться всасывание таких препаратов, как кетоконазол, итраконазол, эфир ампициллина, атазанавир, соли железа, эрлотиниб, гефитиниб и микофенолата мофетил. В то время как абсорбция таких препаратов, как дигоксин, может увеличиться во время лечения тегопразаном.

Поскольку тегопразан подавляет секрецию желудочной кислоты, при одновременном применении атазанавира, нелфинавира и рилпивирина с тегопразаном ожидается снижение плазменной концентрации атазанавира, нелфинавира или рилпивирина, всасывание которых зависит от рН желудка, что приведет к потере терапевтического эффекта. Поэтому одновременное применение атазанавира, нелфинавира и рилпивирина с тегопразаном противопоказано.

Тегопразан преимущественно метаболизируется при участии CYP3A4. Одновременное применение кларитромицина, ингибитора CYP3A4, с тегопразаном приводит к увеличению AUC_0-t тегопразана и кларитромицина в 2.5 раза и 1.25 раза соответственно.