ЭСЗОПИКЛОН (ESZOPICLONE) ОПИСАНИЕ

Эсзопиклон является небензодиазепиновым снотворным средством, производным пирролопиразина из группы циклопирролонов, и его химическая структура не связана с пиразолопиримидинами, имидазопиридинами, бензодиазепинами или барбитуратами.

Точный механизм действия эсзопиклона неизвестен, но считается, что эффект обусловлен модуляцией комплекса рецепторов ГАМК-А, который содержит субъединицы альфа-1, альфа-2, альфа-3 и альфа-5. Считается, что он повышает проводимость хлоридных каналов, опосредованную ГАМК, что приводит к гиперполяризации нейронов и тем самым тормозит передачу нейронного сигнала и вызывает сон.

Эсзопиклон быстро всасывается после перорального приема. C_max в плазме крови достигается через 1 ч после приема. Связывание с белками плазмы слабое (52-59%). Поэтому риск взаимодействия с лекарственными средствами из-за связывания с белками плазмы маловероятен. Соотношение концентраций эсзопиклона в цельной крови и плазме меньше 1, что свидетельствует о преимущественном нахождении препарата в плазме крови без значимого поглощения эритроцитами. После перорального приема эсзопиклон интенсивно метаболизируется путем окисления и деметилирования. Основными метаболитами в плазме крови являются (S)-зопиклон-N-оксид и (S)-N-десметилзопиклон. Исследования in vitro показали, что в метаболизме эсзопиклона участвуют ферменты CYP3A4 и CYP2E1. Результаты исследований in vitro с участием гепатоцитов человека и эсзопиклона показали отсутствие ингибирования ферментов CYP450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4. У людей одновременное применение кетоконазола приводило к усилению воздействия эсзопиклона. Предполагается, что сильные индукторы CYP3A4 снижают системную экспозицию эсзопиклона. После перорального приема эсзопиклон выводится из организма со средним Т_1/2, составляющим около 6 ч. До 75% пероральной дозы рацемического зопиклона выводится из организма преимущественно в виде метаболитов с мочой. Аналогичный режим выведения предполагается для эсзопиклона, S-изомера рацемического зопиклона. Менее 10% принятой перорально дозы выводится с мочой в виде неизмененного эсзопиклона.

Для приема внутрь.

Следует применять наименьшую эффективную дозу.

Рекомендованная начальная доза составляет 1 мг, при наличии клинических показаний доза может быть увеличена до 2 или 3 мг.

Максимальная доза - 3 мг/сут.

Длительность  лечени устанавливается индивидуально, в зависимости от клинической ситуации.

Инфекции и инвазии: нечасто - инфекция, вирусная инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - гипохромная анемия, анемия, лейкопения, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции; редко - ангионевротический отек*, анафилактические реакции*.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипертиреоз.

Со стороны обмена веществ: нечасто -  периферические отеки, анорексия, жажда, повышенный аппетит, гипокалиемия.

Психические нарушения: часто -  нервозность, депрессия, тревога; нечасто - изменения настроения, снижение либидо, спутанность сознания, возбуждение, галлюцинации, бессонница, апатия, эйфория; редко - раздражительность*, агрессия*, беспокойство*, бред*, гнев*, расстройства поведения (возможно, связанные с амнезией)* и сомнамбулизм; частота неизвестна - зависимость, синдром отмены*, подавленность эмоций*.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия (неприятный привкус); часто - головная боль, сонливость, несистемное головокружение, аномальные сновидения, ухудшение памяти, расстройства мышления; нечасто - системное головокружение, атаксия, нарушения походки, нарушения координации, гипокинезия, парестезия, ступор, тремор; частота неизвестна - дизосмия, нарушение внимания*, увеличение времени реакции*.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения (в основном у пожилых пациентов); нечасто - сухость глаз; частота неизвестна - диплопия*.

Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто - тиннитус, боль в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - мигрень; нечасто - артериальная  гипертензия, обмороки.

Со стороны дыхательной системы: часто -  фарингит; нечасто - одышка, ринит, икота; частота неизвестна - угнетение дыхания*.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, диарея, тошнота, диспепсия, боль в животе, рвота; нечасто -неприятный запах изо рта, язвы во рту, колит, гастроэнтерит, отек языка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - легкое или умеренное повышение трансаминаз и/или ЩФ*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - светочувствительность, потливость, акне, сухость кожи, экзема; редко - зуд (часто у пожилых пациентов).

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, боль в мышцах; нечасто - судороги ног, подергивания мышц, миастения, заболевания суставов; частота неизвестна - мышечная слабость*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - учащенное мочеиспускание, инфекция мочевыводящих путей, боль в почках, недержание мочи, камни в почках, альбуминурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - дисменорея, метроррагия, боль в груди, гипоменорея, импотенция.

Общие нарушения: часто - астения, боль; нечасто - жар, утомляемость*.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - увеличение массы тела, снижение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: редко - падения (в основном у пожилых пациентов)*.

* Нежелательные реакции, о которых не сообщалось при приеме эсзопиклона, но сообщалось при приеме рацемического зопиклона.

Повышенная чувствительность к эсзопиклону; миастения;  расстройства поведения во сне в анамнезе на фоне приема эсзопиклона, зопиклона или любых других снотворных средств; тяжелая дыхательная недостаточность;  тяжелый синдром обструктивного апноэ сна;  тяжелая печеночная недостаточность;  пациенты пожилого возраста (65 лет и старше), принимающие сильные ингибиторы CYP3A4;  беременность, период грудного вскармливания; дети и подростки до 18 лет.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Эсзопиклон противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени, так как может вызвать энцефалопатию.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек максимальная рекомендуемая доза составляет 2 мг.

Для пациентов пожилого возраста  начальная доза составляет 1 мг (необходимо принимать непосредственно перед сном). При наличии клинических показаний доза может быть увеличена до 2 мг. Не следует превышать рекомендованную дозу.

Эсзопиклон противопоказан пациентам в возрасте 65 лет и старше, одновременно принимающим сильные ингибиторы CYP3A4.

Бензодиазепины или бензодиазепиноподобные препараты показаны только в случае тяжелого состояния, сильного ухудшения уровня жизни или тяжелого стресса пациента.

По возможности следует определить причину нарушения сна и перед тем, как назначить снотворное средство, скорректировать факторы, способствующие развитию бессонницы.

Отсутствие эффекта от лечения в течение 7-14 дней может указывать на наличие первичного психического или физического расстройства, требующего тщательного и регулярного обследования пациента.

Эсзопиклон назначают с осторожностью пациентам с дыхательной недостаточностью, поскольку бензодиазепины и бензодиазепиноподобные препараты угнетают дыхательную функцию.

Одновременное применение эсзопиклона и опиоидов может привести к выраженному седативному эффекту, угнетению дыхания, коме и смерти. Одновременное назначение седативных препаратов, таких как бензодиазепины или бензодиазепиноподобные препараты, включая эсзопиклон, с опиоидами возможно только в случае крайней необходимости у пациентов, для которых альтернативные варианты лечения не применимы. Если принято решение о назначении эсзопиклона одновременно с опиоидами, следует использовать наименьшую эффективную дозу обоих препаратов, продолжительность совместного применения должна быть как можно меньше.

Необходим тщательный мониторинг признаков угнетения дыхания и седации. Необходимо информировать пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними об этих симптомах.

Применение бензодиазепинов и бензодиазепиноподобных препаратов, таких как эсзопиклон, может привести к развитию физической и психической зависимости.

В случае развития физической зависимости внезапная отмена препарата сопровождается синдромом "отмены". Он может проявляться головной болью, мышечной болью, выраженным беспокойством, спутанностью сознания, раздражительностью. В тяжелых случаях возможны дереализация, деперсонализация, онемение и покалывание в конечностях, повышенная чувствительность к свету, звуку или прикосновениям, галлюцинации или эпилептические припадки.

Пациентам, которым требуется  длительное лечение, необходимо регулярное наблюдение и оценка возможных признаков зависимости (например, прием эсзопиклона  в больших количествах или в течение более длительного периода времени, чем предполагалось, постоянная тяга или безуспешные попытки уменьшить или контролировать потребление); необходимые меры определяются клинической необходимостью.

После прекращения приема эсзопиклона отмечались симптомы синдрома "отмены" (включая боль в животе, головную боль, повышение аппетита и нарушения сна).

По завершении лечения эсзопиклоном наблюдалась "рикошетная" бессонница, характеризующаяся замедленным засыпанием в течение 1-2 ночей, которая проходила самопроизвольно. Следует информировать пациентов о возможных явлениях рецидива, чтобы свести к минимуму беспокойство по поводу симптомов, которые могут возникнуть после прекращения лечения.

В клинических исследованиях эсзопиклона длительностью до 6 месяцев не наблюдалось развития толерантности в отношении каких-либо параметров сна.

Бензодиазепины и бензодиазепиноподобные препараты, такие как эсзопиклон, могут вызывать антероградную амнезию и психомоторные нарушения, включая непреднамеренные травмы и падения. Пожилые пациенты (65 лет и старше) особенносклонны к падениям, которые могут привести к травмам (например, перелом бедра).

Амнезия обычно наступает через несколько часов после приема препарата. Чтобы снизить риск, пациентам следует обеспечить непрерывный сон продолжительностью не менее 8 часов.

Риск психомоторных нарушений на следующий день, включая ухудшение способности управлять транспортными средствами, увеличивается: если эсзопиклон принимается менее чем за 12 часов до выполнения действий, требующих концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций;  при применении эсзопиклона в дозах, превышающих рекомендованные;  при совместном применении эсзопиклона с другими препаратами, угнетающими ЦНС, алкоголем или лекарственными средствами, повышающими концентрацию эсзопиклона в крови.

Эсзопиклон необходимо принимать в разовой дозе непосредственно перед сном. Не допускается повторный прием препарата в ту же ночь.

Эсзопиклон с осторожностью назначают пациентам с симптомами депрессии.

Бензодиазепины и бензодиазепиноподобные препараты, такие как эсзопиклон, нельзя применять в качестве монотерапии депрессии и тревоги, вызванной депрессией в связи с увеличением риска суицида у таких пациентов. Эти состояния могут быть связаны с суицидальным поведением, поэтому из-за возможности преднамеренной передозировки таким пациентам следует назначать только абсолютно необходимое количество эсзопиклона. При приеме эсзопиклона возможна манифестация ранее существовавшей депрессии.

Некоторые эпидемиологические исследования показали повышенную частоту суицида и попыток суицида у пациентов с депрессией или без нее, получающих лечение бензодиазепинами или другими снотворными, включая эсзопиклон. Причинно-следственная связь не установлена.

Эсзопиклон следует назначать с особой осторожностью пациентам с существующей или предшествующей алкогольной, наркотической или лекарственной зависимостью.

Любые изменения поведения на фоне применения эсзопиклона требуют тщательной и немедленной оценки, в т.ч. рассмотрения вопроса о прекращении лечения эсзопиклоном.

У пациентов, принявших эсзопиклон, в состоянии неполного пробуждения отмечались случаи хождения во сне и связанного с ним поведения (например, приготовление и прием пищи, разговоры по телефону, управление автомобилем) с последующей амнезией.

Одновременное применение с эсзопиклоном лекарственных средств, угнетающих ЦНС или алкоголя, а также превышение рекомендуемых доз повышает риск развития данного нарушения. При развитии сомнамбулизма следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения эсзопиклоном вследствие рисков для пациента и окружающих.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за своих фармакологических свойств и воздействия на ЦНС эсзопиклон может оказывать неблагоприятное влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Проявления седативного эффекта, амнезия, нечеткость зрения, нарушение концентрации и нарушение мышечной функции могут неблагоприятно влиять на способность управлять автомобилем или механизмами.

Риск психомоторных нарушений, включая нарушение способности управлять автомобилем, увеличивается, если:  эсзопиклон принимается в течение 12 часов до выполнения действий, требующих сосредоточения;  принимается доза, превышающая рекомендуемую;  эсзопиклон принимается совместно с другими депрессантами ЦНС, алкоголем или  другими препаратами, которые повышают уровень эсзопиклона в крови.

Пациентов следует предостеречь от участия в опасных видах деятельности, требующих полной умственной активности или координации движений, таких как управление механизмами или вождение транспортного средства после приема эсзопиклона и, в частности, в течение 12 часов после приема.

Необходимо избегать одновременного приема алкоголя, так как он способен усилить седативный эффект эсзопиклона.

Одновременное применение с другими препаратами, угнетающими ЦНС (например, антипсихотическими, анксиолитическими, миорелаксантами, противоэпилептическими средствами и седативными антигистаминными препаратами) может усилить угнетение ЦНС, поэтому при одновременном приеме препаратов, угнетающих ЦНС (например, таких как оланзапин), может потребоваться снижение дозы эсзопиклона.

Эсзопиклон в основном метаболизируется с участием CYP3A4, хотя CYP2E1 также участвует в этом процессе. Одновременное применение эcзопиклона с кетоконазолом (400 мг ежедневно в течение 5 дней), сильным ингибитором CYP3A4, увеличивало AUC  эсзопиклона примерно в 2 раза.

Предполагается, что другие сильные ингибиторы CYP3A4 (например, другие азольные антимикотики, макролидные антибиотики, грейпфрутовый сок) будут оказывать аналогичное действие, что может усилить снотворный эффект эсзопиклона.

При одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 может потребоваться снижение дозы эсзопиклона. Эсзопиклон противопоказан пациентам пожилого возраста  (65 лет и старше), одновременно принимающим сильные ингибиторы CYP3A4.

Действие рацемического зопиклона снижалось на 80% при одновременном приеме рифампицина, сильного индуктора CYP3A4. Предполагается, что одновременное применение с эсзопиклоном других сильных индукторов CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, зверобой), будет иметь аналогичный эффект.

У пациентов с аффективными расстройствами при одновременном применении эсзопиклона с флуоксетином или эсциталопрамом не было выявлено отрицательного влияния на фармакодинамику эсзопиклона или антидепрессанта.

Сочетание бензодиазепинов или бензодиазепиноподобных препаратов с наркотическими анальгетиками может привести к усилению эйфории, и как следствие к ускоренному развитию зависимости.

Одновременное применение опиоидов с седативными препаратами, такими как бензодиазепины или бензодиазепиноподобные препараты, включая эсзопиклон, увеличивает риск глубокого седативного эффекта, угнетения дыхания, комы и смерти из-за аддитивного угнетающего действия на ЦНС. Дозу и продолжительность одновременного применения препаратов следует ограничить.