ЛЕМБОРЕКСАНТ (LEMBOREXANT) ОПИСАНИЕ

Лемборексант является конкурентным антагонистом орексиновых рецепторов, OX1R и OX2R, с более высоким сродством к OX2R. Препарат принадлежит к фармакологическому классу антагонистов орексиновых рецепторов. Сигнальная система нейропептида орексина является центральным стимулятором бодрствования. Считается, что блокирование связывания стимулирующих пробуждение нейропептидов орексина А и орексина В с рецепторами OX1R и OX2R подавляет поддержание бодрствования.

Лемборексант не вызывает удлинения интервала QT_c в клинически значимых дозах.

Лемборексант быстро всасывается после приема внутрь, приблизительное время достижения C_max  составляет от 1 до 3 ч. Прием лемборексанта с пищей с высоким содержанием жиров приводил к снижению скорости всасывания, о чем свидетельствовало снижение C_max на 23% и задержка T_max на 2 ч, а также увеличение AUC общего воздействия на 18%. V_d  лемборексанта составляет 1970 л. Связывание лемборексанта с белками плазмы составляет примерно 94%. Соотношение концентрации лемборексанта в крови и плазме составляет 0.65. Связывание лемборексанта и его основного циркулирующего метаболита М10 (N-оксидлемборексанта) с белками плазмы крови человека in vitro составляло от 87.4% до 88.7% и от 91.5% до 92.0% соответственно при концентрациях от 100 до 1000 нг/мл. При таких концентрациях in vitro лемборексант связывался главным образом с сывороточным альбумином человека, с ЛПНП и ЛПВП. Соотношение концентраций лемборексанта и М10 в крови и плазме человека in vitro составляло 0.610-0.656 и 0.562-0.616 соответственно при концентрациях от 100 до 1000 нг/мл. Лемборексант в первую очередь метаболизируется CYP3A4 и в меньшей степени – CYP3A5. M10 является единственным основным циркулирующим метаболитом (12% от исходного соединения). Вклад этого метаболита в фармакологическую активность лемборексанта считается минимальным. Основной путь выведения – с калом, при этом 57.4% радиоактивно меченой дозы выводится с калом и 29.1% - с мочой. Доля лемборексанта, выводимая в неизменном виде с мочой, пренебрежительно мала (< 1% дозы). Эффективный T_1/2  лемборексанта в дозах 5 мг и 10 мг составляет 17 и 19 часов соответственно. Лемборексант демонстрирует линейную фармакокинетику с многоэкспоненциальным снижением концентрации в плазме крови. Уровень накопления лемборексанта в равновесном состоянии составляет 1.5-2 раза от диапазона доз. Эффективный T_1/2  для доз 5 мг и 10 мг составляет 17 и 19 ч соответственно. Плазменные концентрации через 9 ч после приема составляют примерно от 10% до 13% C_max.

Лечение бессонницы, характеризующейся затруднениями при засыпании и/или поддержании сна.

Для приема внутрь.

Рекомендуемая доза лемборексанта составляет 5 мг  1 раз/сут  за ночь, за несколько минут до отхода ко сну и не позже, чем за 7 часов до запланированного времени пробуждения.

Если доза 5 мг хорошо переносится, но требуется больший эффект, дозу можно увеличить до 10 мг 1 раз/сут.

Максимальная доза - 10 мг 1 раз/сут.

Продолжительность лечения определяется клинической необходимостью. Необходимость продолжения терапии следует периодически пересматривать с учетом эффективности и переносимости.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головная боль; нечасто - психические нарушения, сонный паралич, необычные сновидения, кошмарные сновидения.

Общие нарушения: часто - повышенная утомляемость.

Инфекции и инвазии: часто - инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, артралгия.

Повышенная чувствительность к лемборексанту; нарколепсия; печеночная недостаточность тяжелой степени;  одновременное применение c умеренными и сильными ингибиторами CYP3A; одновременное применение с умеренными или сильными индукторами CYP3A;  возраст до 18 лет.

Лемборексант следует применять во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка наряду с клинической потребностью матери в получении лемборексанта, а также любое потенциальное нежелательное воздействие на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, лемборексанта.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени максимальная рекомендуемая доза лемборексанта составляет 5 мг. Лемборексант не рекомендован к применению у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Безопасность и эффективность лемборексанта у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Лемборексант, как и другие препараты от бессонницы, может приводить к нарушениям режима бодрствования в дневное время даже при применении в соответствии с рекомендациями врача. Необходимо проинформировать пациента о возможной сонливости на следующий день. Риск возникновения сонливости в дневное время повышается в случае, если с момента приема лемборексанта до пробуждения остается время, недостаточное для полноценного сна, а также при приеме дозы, превышающей рекомендуемую.

Применение лемборексанта совместно с другими препаратами для лечения бессонницы не рекомендуется.

В связи с возможным развитием сонливости препарат может повышать риск падений, особенно у пациентов пожилого возраста.

Комплексные формы поведения во сне могут возникать после первого или последующего приема лемборексанта, как при одновременном употреблении алкоголя или других препаратов, влияющих на ЦНС, так и без них. При возникновении подобных явлений применение лемборексанта следует прекратить.

При применении у пациентов  с нарушением дыхательной функции следует учитывать его возможное влияние на дыхание.

У пациентов с депрессией, получающих снотворные препараты, сообщалось об ухудшении течения депрессии, а также о суицидальных мыслях и суицидальном поведении (включая завершенные суициды). У таких пациентов могут присутствовать суицидальные тенденции, в связи с чем могут требоваться дополнительные меры предосторожности. Преднамеренная передозировка чаще наблюдается у данной категории пациентов, в связи с этим рекомендуется назначать минимально необходимое количество лемборексанта.

Появление любых новых или усиление уже имеющихся поведенческих или психических симптомов требует тщательной и незамедлительной оценки.

Поскольку нарушения сна могут быть проявлением основного соматического и/или психического заболевания, лечение бессонницы следует начинать только после тщательного обследования пациента.

Отсутствие эффекта от лечения в течение 7-10 дней терапии может свидетельствовать о наличии основного психического и/или соматического заболевания, требующего дополнительного обследования.

Ухудшение бессонницы или появление новых когнитивных или поведенческих нарушений может быть связано с нераспознанным основным заболеванием и может наблюдаться в ходе лечения препаратами, применяемыми при бессоннице, включая лемборексант.

Поскольку лица, имеющие в анамнезе злоупотребление алкоголем или другими веществами, могут быть подвержены повышенному риску злоупотребления лемборексантом и зависимости от него, следует внимательно наблюдать за такими пациентами.

Долгосрочный прием лемборексанта не вызывал признаков или симптомов отмены после прекращения приема препарата. Это позволяет предположить, что лемборексант не вызывает физической зависимости.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Хотя лемборексант в дозах 5 мг и 10 мг не вызывал статистически значимого нарушения способности управлять транспортными средствами на следующее утро у взрослых или пожилых пациентов  способность управлять транспортными средствами была нарушена у некоторых пациентов, принимавших лемборексант в дозе 10 мг.

Пациентов, принимающих дозу 10 мг, необходимо предупреждать о возможности нарушения способности управлять транспортными средствами на следующее утро, поскольку чувствительность к лемборексанту является индивидуальным параметром.

Метаболизм посредством изофермента CYP3A является основным путем выведения лемборексанта.

Следует избегать применения лемборексанта с умеренными или сильными индукторами CYP3A.

Совместное применение лемборексанта с умеренными (например, флуконазолом) или сильными ингибиторами CYP3A (например, итраконазолом) увеличивало экспозицию (AUC) лемборексанта примерно в 4 раза, а C_max лемборексанта в плазме крови – в 1.6 раза. Ожидается, что другие умеренные и сильные ингибиторы CYP3A будут оказывать схожее воздействие на концентрацию лемборексанта в плазме крови. Следует избегать применения лемборексанта c умеренными и сильными ингибиторами CYP3A..

При совместном применении со слабыми ингибиторами CYP3A максимальная рекомендуемая доза лемборексанта составляет 5 мг.

Следует избегать совместного применения лемборексанта с умеренными или сильными индукторами CYP3A. Совместное применение с сильными индукторами CYP3A приводило к 97% снижению системного воздействия лемборексанта. Это может приводить к снижению его эффективности.

C_max и AUC лемборексанта повышались на 35% и 70% соответственно при совместном приеме с алкоголем. Лемборексант не оказывает влияние на концентрацию алкоголя. Следует воздерживаться от приема алкоголя при применении лемборексанта.