ЛИНАКЛОТИД (LINACLOTIDE) ОПИСАНИЕ

Агонист рецепторов гуанилатциклазы-С (ГЦ-С), обладающий анальгезирующим и секреторным действием в ЖКТ. Линаклотид – синтетический пептид, состоящий из 14 аминокислот, структурно связанный с семейством гуанилиновых пептидов, которые участвуют в регуляции гомеостаза жидкости и функции кишечника. Линаклотид и его активный метаболит связываются с ГЦ-С и действуют локально на люминальной поверхности эпителия кишечника.

Активация ГЦ-С приводит к повышению как внутриклеточных, так и внеклеточных концентраций циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Повышение уровня внутриклеточного цГМФ стимулирует секрецию хлорида и бикарбоната в просвет кишечника, в основном за счет активации белка-регулятора мембранной проводимости (CFTR), что приводит к увеличению количества жидкости в кишечнике и ускорению транзита содержимого кишечника. Было показано, что линаклотид ускоряет прохождение пищи по ЖКТ и уменьшает боль в кишечнике. Считается, что уменьшение висцеральной боли на фоне лечения линаклотидом обусловлено повышением уровня внеклеточного цГМФ, который, как было показано, снижает активность в нервных волокнах, чувствительных к боли.

Линаклотид ускоряет транзит пищевого комка по толстой кишке, улучшает консистенцию стула и повышает частоту опорожнения кишечника.

Линаклотид отличается минимальной степенью абсорбции и низкой степенью системной экспозиции после приема внутрь. Таким образом, расчет стандартных фармакокинетических параметров, таких как AUC, С_max и T_1/2, невозможен. Концентрации линаклотида и его активного метаболита в плазме крови не превышали предела количественного определения после приема внутрь в дозах 72 мкг, 145 мкг или 290 мкг. Учитывая, что концентрации линаклотида в плазме крови после приема внутрь в терапевтических дозах не поддаются измерению, степень распределения линаклотида в тканях организма, вероятно, будет низкой. Линаклотид метаболизируется в ЖКТ до своего основного активного метаболита за счет потери терминального тирозинового фрагмента. Как линаклотид, так и его метаболит, подвергаются протеолитическому расщеплению в просвете кишечника до пептидов более мелкого размера и природных аминокислот. Доля активного пептида в образцах кала участников, получавших линаклотид в дозе 290 мкг ежедневно в течение 7 дней натощак или после еды, составляла в среднем около 5% (после приема натощак) и около 3% (после приема пищи) и фактически соответствовала доле активного метаболита.

Прием линаклотида сразу после завтрака с высоким содержанием жиров приводил к уменьшению плотности стула и увеличению частоты опорожнения кишечника, по сравнению с приемом линаклотида натощак.

Синдром раздраженного кишечника с запорами; хронический идиопатический запор.

Для приема внутрь.

Доза зависит от показаний, клинических симптомов,  переносимости терапии и составляет 72-290 мкг 1 раз/сут.

Инфекции и инвазии: часто - вирусный гастроэнтерит, инфекция верхних дыхательных путей, синусит.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита; редко -  гипокалиемия, дегидратация.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ортостатическая гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея,  частый стул; часто - боль в животе, боль в верхней части живота, метеоризм, вздутие живота, боли в проекции желудка и кишечника, ГЭРБ; нечасто - тошнота, рвота, позывы к дефекации, недержание кала, кровотечение из нижних отделов ЖКТ, включая геморроидальное кровотечение и ректальное кровотечение; редко - перфорация стенок ЖКТ; очень редко - дискомфорт в области живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - крапивница; частота неизвестна - сыпь.

Лабораторные и инструментальные данные: редко - снижение уровня бикарбонатов в крови.

Повышенная чувствительность к линаклотиду; установленная или подозреваемая механическая кишечная непроходимость; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты с риском нарушения водно-электролитного баланса, в т.ч. пациенты пожилого возраста, пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом, артериальной гипертензией.

Применение при беременности не рекомендуется, но возможно, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск  для плода.

Линаклотид и его активный метаболит не обнаруживались в грудном молоке у женщин в период грудного вскармливания. Ожидается, что применение линаклотида матерью не приведет к воздействию линаклотида или его активного метаболита на организм ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Данные о влиянии линаклотида и его активного метаболита на выработку грудного молока отсутствуют. Следует учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в лечении линаклотидом и любое потенциальное неблагоприятное влияние линаклотида или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. При необходимости применения линаклотида в период грудного вскармливания требуется осторожность.

Не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью.

Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью.

Безопасность и эффективность применения линаклотида у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Существует риск серьезного обезвоживания.

В связи с более высоким риском развития диареи у пациентов пожилого возраста следует с осторожностью применять линаклотид у данной категории пациентов  и периодически оценивать соотношение польза/риск от лечения.

Линаклотид следует применять после исключения органических заболеваний и установления диагнозов синдром раздраженного кишечника с запорами, хронический  идиопатический запор.

При возникновении продолжительной (более 1 недели) или тяжелой диареи пациентам следует обратиться к врачу и рассмотреть возможность временного прекращения приема линаклотида; при необходимости провести регидратацию.

У пациентов, имеющих риск нарушения водно-электролитного баланса (например, пациентов пожилого возраста, пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом, артериальной гипертензией), требуется дополнительный контроль электролитов во время терапии.

При появлении на фоне лечения возникновения сильных, постоянных или усиливающихся болей в животе прием линаклотида следует прекратить.

Применение линаклотида у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями ЖКТ, такими как болезнь Крона и язвенный колит, не изучалось, поэтому данным линаклотид не рекомендуется.

Концентрации линаклотида и его активного метаболита не поддаются измерению в плазме крови человека после приема внутрь  в рекомендуемых клинических дозах, поэтому взаимодействие лекарственных препаратов на системном уровне или опосредованные связыванием линаклотида или его метаболита с белками плазмы крови не ожидается.

Одновременное применение препарата с ингибиторами протонной помпы, слабительными средствами или НПВС может увеличить риск развития диареи. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении линаклотида с данными лекарственными препаратами.

Развитие тяжелой или длительной диареи может повлиять на абсорбцию других пероральных лекарственных средств. Так, может снижаться эффективность пероральных контрацептивов, поэтому рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции для предотвращения возможной неэффективности оральных контрацептивов.

Следует также соблюдать осторожность при одновременном назначении с линаклотидом лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, которые всасываются из  ЖКТ, таких как левотироксин, поскольку их эффективность может быть снижена.