Урорек (Urorec) инструкция по применению

Фармакодинамические свойства

Силодозин - высокоселективный конкурентный антагонист α_1А-адренорецепторов, которые в основном расположены в предстательной железе, в тканях дна и шейки мочевого пузыря, капсуле предстательной железы и простатической части мочеиспускательного канала.

Блокада α_1А-адренорецепторов снижает тонус гладкой мускулатуры в этих тканях, что ведет к улучшению оттока мочи из мочевого пузыря. Одновременно уменьшаются симптомы обструкции и раздражения, связанные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

В исследованиях in vitro было показано, что сродство силодозина к α_1А-адренорецепторам в 162 раза превосходит его способность взаимодействовать с α_1B-адренорецепторами, которые расположены в гладких мышцах сосудов. Благодаря высокой селективности, силодозин не вызывает клинически значимого снижения АД у пациентов с исходно нормальным АД.

Клиническая эффективность и безопасность

В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы II с определением дозы силодозина (4 или 8 мг 1 раз/сут) наблюдалось большее улучшение показателей индекса симптомов Американской урологической ассоциации (AUA) при применении силодозина в дозе 8 мг (-6.8±5.8, n=90; p=0.0018) и силодозина в дозе 4 мг (-5.7±5.5, n=88; р=0.0355) по сравнению с плацебо (-4.0±5.5, n=83).

Более 800 пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами ДГПЖ (Международная шкала оценки симптомов заболеваний предстательной железы (IPSS), исходное значение ≥13) получали силодозин в дозе 8 мг 1 раз/сут в двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы, проведенных в Соединенных Штатах, и в одном плацебо- и активно контролируемом клиническом исследовании, проведенном в Европе. Во всех исследованиях пациенты, которые не реагировали на плацебо в течение 4-недельной фазы приема плацебо, были рандомизированы для получения исследуемого лечения. Во всех исследованиях у пациентов, получавших силодозин, наблюдалось большее уменьшение как накопительных (раздражающих), так и мочеиспускательных (обструктивных) симптомов ДГПЖ по сравнению с плацебо, как было оценено после 12 недель лечения. Данные, наблюдаемые в выборке рандомизированных пациентов в каждом исследовании, представлены ниже:

* p< 0.001 в сравнении с плацебо; °p=0.002 в сравнении с плацебо.

Клиническое исследование с активным контролем, проведенное в Европе, показало, что силодозин в дозе 8 мг 1 раз/сут не уступает тамсулозину в дозе 0.4 мг 1 раз/сут: скорректированная средняя разница (ДИ 95%) в общем балле IPSS между группами лечения в протокольной выборке пациентов составила 0.4 (от -0.4 до 1.1). Частота ответа на лечение (т.е. улучшение общего балла IPSS как минимум на 25%) была значительно выше в группе силодозина (68%) и тамсулозина (65%) по сравнению с группой плацебо (53%).

В долгосрочной открытой дополнительной фазе этих контролируемых исследований, когда пациенты получали силодозин в течение 1 года, улучшение симптомов, вызванное силодозином на 12-й неделе лечения, сохранялось в течение 1 года.

В клиническом исследовании фазы IV, проведенном в Европе, со средним исходным общим баллом IPSS 18.9 у 77.1% пациентов отмечен ответ на лечение силодозином (как было оценено по изменению общего балла IPSS не менее чем на 25% относительно исходного уровня). Примерно половина пациентов сообщила об улучшении наиболее беспокоящих симптомов, на которые они жаловались на исходном уровне (т.е. никтурия, частое мочеиспускание, уменьшение потока, ургентность, подтекание мочи и неполное опорожнение мочевого пузыря), как было оценено с помощью вопросника ICS для мужчин.

Во всех клинических исследованиях, проведенных с применением силодозина, не наблюдалось значительного снижения АД в положении лежа на спине. Силодозин в дозах 8 мг и 24 мг ежедневно не оказывал статистически значимого влияния на интервалы ЭКГ или сердечную реполяризацию по сравнению с плацебо.

Дети

Препарат Урорек противопоказан детям в возрасте до 18 лет. Соответствующего применения препарата Урорек в педиатрической практике по показаниям к применению не было.

Фармакокинетика силодозина и его основных метаболитов была оценена у взрослых мужчин с ДГПЖ и без нее после однократного и многократного введения в дозах от 0.1 мг до 48 мг/сут. Фармакокинетика силодозина линейна во всем диапазоне доз.

Воздействие основного метаболита в плазме крови - глюкуронида силодозина (KMD-3213G) - в равновесном состоянии примерно в 3 раза превышает воздействие исходного вещества. Силодозин и его глюкуронид достигают равновесного состояния через 3 и 5 дней приема соответственно.

Абсорбция

После приема внутрь силодозин хорошо всасывается, абсорбция пропорциональна дозе. Абсолютная биодоступность составляет около 32%.

Исследование in vitro с клетками Caco-2 показало, что силодозин является субстратом для Р-гликопротеина.

Прием пищи снижает C_max примерно на 30%, увеличивая t_max примерно до 1 ч, и оказывает минимальное влияние на AUC.

У здоровых мужчин целевого возрастного диапазона (n=16, средний возраст 55±8 лет) после приема внутрь в дозе 8 мг 1 раз/сут сразу после завтрака в течение 7 дней отмечены следующие фармакокинетические параметры: фармакокинетические параметры: C_max - 87±51 нг/мл (sd), t_max - 2.5 ч (диапазон 1.0-3.0), AUC - 433±286 нг×ч/мл.

Распределение

V_d силодозина составляет 0.81 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет 96.6%. Он не распределяется по клеткам крови.

Связывание силодозина глюкуронида с белками плазмы составляет 91%.

Метаболизм

Силодозин метаболизируется посредством глюкуронирования (с участием UGT2B7), с участием алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы, окислительных путей, в основном с участием CYP3A4. Основной активный метаболит в плазме карбамоилглюкуронид (KMD-3213G) - который, как было показано, активен в условиях in vitro, имеет длительный T_1/2 (приблизительно 24 ч) и достигает плазменной концентрации в 4 раза большей, чем сам силодозин. Данные in vitro указывают на то, что силодозин не обладает потенциалом индукции или ингибирования изоферментов цитохрома Р450.

Выведение

После перорального приема ¹⁴С-меченого силодозина восстановление радиоактивности через 7 дней составило приблизительно 33.5% в моче и 54.9% в кале. Клиренс силодозина составляет около 0.28 л/ч/кг. Силодозин экскретируется в основном в виде метаболитов и в очень малом количестве в неизмененном виде с мочой. Конечный T_1/2 силодозина и глюкуронида составляет 11 ч и 18 ч соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика силодозина и метаболитов существенно не зависит от возраста. Клиренс силодозина не меняется у пациентов старше 75 лет.

Применение у детей. Применение силодозина не оценивалось у пациентов моложе 18 лет.

Пациенты с нарушенной функцией печени. В исследовании с однократным введением дозы фармакокинетика силодозина значимо не меняется у девяти пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с девятью здоровыми пациентами. Результаты этого исследования следует интерпретировать с осторожностью, поскольку у включенных пациентов были нормальные биохимические показатели, указывающие на нормальную метаболическую функцию, и эти пациенты были классифицированы как пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести на фоне асцита и печеночной энцефалопатии.

Фармакокинетика силодозина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с нарушением функции почек.

В исследовании с однократным введением дозы воздействие силодозина (несвязанного) у пациентов с легкой почечной недостаточностью (n=8) и почечной недостаточностью средней степени тяжести (n=8) приводило в среднем к увеличению C_max (в 1.6 раза) и AUC (в 1.7 раза) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (n=8). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n=5) увеличение воздействия было в 2.2 раза выше в части C_max и в 3.7 раза выше в части AUC. Воздействие основных метаболитов - глюкуронида силодозина и KMD3293 - также было повышено.

Мониторинг уровня плазмы крови в клиническом исследовании фазы III показал, что уровни общего силодозина после 4 недель лечения не изменились у пациентов с легкими нарушениями (n=70) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (n=155), в то время как у пациентов с нарушениями средней степени тяжести (n=7) уровни в среднем увеличились вдвое.

Обзор данных по безопасности среди пациентов, включенных во все клинические исследования, не указывает на то, что почечная недостаточность средней степени тяжести (n=487) создает дополнительный риск безопасности во время терапии силодозином (такой как усиление головокружения или ортостатической гипотензии) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (n=955).

Соответственно, пациентам с легкой почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Поскольку имеется лишь ограниченный опыт применения у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (n=35), для них рекомендуется начинать терапию с более низкой дозы - 4 мг. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью применение препарата Урорек не рекомендуется.

Данные доклинической безопасности

В доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, канцерогенного, мутагенного и тератогенного потенциала, особый вред для человека не выявлен. Эффекты у животных (влияющие на щитовидную железу у грызунов) наблюдались только при воздействии, которое считалось в достаточной степени превышающим максимальное воздействие на человека, что указывает на малую значимость в клиническом применении.

У самцов крыс наблюдалось снижение фертильности при воздействии, примерно в два раза превышавшем воздействие максимальной рекомендуемой дозы для человека. Наблюдаемый эффект был обратимым.

• лечение симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Рекомендуемая доза - 8 мг 1 раз/сут.

Способ применения

Принимают внутрь, одновременно с приемом пищи, предпочтительно в одно и то же время суток. Необходимо проглатывать капсулу целиком, запивая достаточным количеством воды.

Особые группы пациентов

У пациентов с легкой почечной недостаточностью (КК ≥50 - ≤ 80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Для лечения пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК ≥30 - < 50 мл/мин) рекомендуется в течение первой недели принимать препарат в начальной дозе 4 мг/сут, при хорошей индивидуальной переносимости доза может быть увеличена до 8 мг/сут. Применение препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК< 30 мл/мин) не рекомендуется.

Для пациентов с легкой печеночной недостаточностью и с печеночной недостаточностью средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Из-за отсутствия данных применение препарата для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.

Пожилые пациенты

Для пожилых людей коррекция дозы не требуется.

Применение у детей

Соответствующего применения препарата Урорек в педиатрической практике по показаниям к применению не было.

Безопасность силодозина оценивалась в четырех двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы II-III (931 пациент получал силодозин в дозе 8 мг 1 раз/сут и 733 пациента получали плацебо) и в двух долгосрочных открытых дополнительных исследованиях. В общей сложности 1581 пациент получал силодозин в дозе 8 мг 1 раз/сут, в том числе 961 пациент, получавший препарат в течение как минимум 6 месяцев, и 384 пациента - в течение 1 года.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (23%), о которых сообщалось при применении силодозина в плацебо-контролируемых клинических исследованиях и при длительном применении, были нарушения эякуляции, такие как ретроградная эякуляция и анэякуляция (уменьшение объема или отсутствие эякулята), что может временно влиять на мужскую фертильность. Это явление обратимо в течение нескольких дней после прекращения лечения.

Ниже перечислены нежелательные реакции, отмеченные во всех клинических исследованиях и на протяжении международного постмаркетингового опыта применения, в отношении которых существует причинная взаимосвязь, согласно классификации MedDRA в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой развития: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (от <1/10000), частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

* Нежелательные реакции, зарегистрированные спонтанно в ходе международного постмаркетингового опыта применения (частота встречаемости была рассчитана исходя из встречаемости явлений в ходе клинических исследований I-IV фаз и неинтервенционных исследований).

Ортостатическая гипотензия: частота ортостатической гипотензии в плацебо-контролируемых клинических исследованиях составила 1.2% в группе, принимающей силодозин и 1.0% в группе, принимающей плацебо. Ортостатическая гипотензия иногда может стать причиной обморока.

Интраоперационный синдром дряблой радужки (ИСДР): сообщалось о развитии ИСДР во время операции по удалению катаракты.

• гиперчувствительность к силодозину и/или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• тяжелая почечная недостаточность (КК< 30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность (недостаточно клинических данных);
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью следует применять при легкой и умеренной почечной недостаточности (КК от 30 до 50 мл/мин).

Силодозин предназначен только для мужчин.

Фертильность

В клинических исследованиях во время лечения силодозином наблюдалась эякуляция с уменьшением количества или отсутствием семенной жидкости из-за фармакодинамических свойств силодозина. Перед началом лечения пациент должен быть проинформирован о том, что может возникнуть такой эффект, временно влияющий на мужскую фертильность.

С осторожностью следует применять препарат при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК от 30 до 50 мл/мин).

При почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин) назначение силодозина противопоказано.

Как и при применении других альфа₁-адреноблокаторов при лечении силодозином могут наблюдаться снижение АД, ортостатическая гипотензия. Пациентам с ортостатической гипотензией в анамнезе не рекомендуется принимать силодозин. При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациент должен сесть или лечь и оставаться в этом положении до тех пор, пока симптомы ортостатической гипотензии не исчезнут.

Поскольку доброкачественная гиперплазия предстательной железы и злокачественная опухоль предстательной железы имеют сходные симптомы и могут развиваться вместе, пациентам с подозрением на доброкачественную гиперплазию предстательной железы перед назначением препарата необходимо обследование для исключения злокачественной опухоли предстательной железы.

Пальцевое ректальное исследование и, при необходимости, определение ПСА должны быть выполнены до начала лечения и через регулярные промежутки времени после него.

Лечение силодозином может приводить к уменьшению выделяемого количества семенной жидкости во время оргазма, что может временно сказаться на мужской фертильности. Этот эффект исчезает после прекращения приема силодозина.

У пациентов, принимающих или принимавших альфа₁-адреноблокаторы, во время операции по поводу катаракты может возникать интраоперационный синдром "дряблой" радужки (ИСДР), что может привести к осложнениям во время операции. Пациентам, у которых запланирована операция по поводу катаракты, не рекомендуется начинать лечение силодозином. Рекомендуется прекращение лечения альфа₁-адреноблокаторами за 1-2 недели до такой операции, но преимущества и продолжительность прекращения терапии до операции по удалению катаракты еще не установлены.

При предварительной оценке перед операцией хирурги и офтальмологи должны учитывать - принимали или принимают силодозин пациенты, у которых запланирована данная операция, для принятия соответствующих мер по ведению и контролю ИСДР.

Вспомогательные вещества

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на капсулу, т.е. по сути не содержит натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Урорек оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует информировать о возможных проявлениях симптомов, связанных с ортостатической гипотензией (например, головокружения), а в случае их возникновения воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптомы: силодозин оценивался в дозе 48 мг/сут у здоровых мужчин. Дозозависимой нежелательной реакцией была постуральная гипотензия.

Лечение: при недавнем приеме внутрь возможна инициация рвоты или промывание желудка. Если передозировка препарата Урорек привела к гипотензии, необходимо провести меры по поддержанию сердечно-сосудистой системы пациента. Маловероятно, что диализ даст существенные результаты, т.к. силодозин активно связывается с белками крови (96.6%).

Силодозин активно метаболизируется, главным образом, посредством CYP3A4, алкогольдегидрогеназы и UGT2B7. Силодозин также является субстратом для Р-гликопротеина. Вещества, которые ингибируют (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир или циклоспорин) или индуцируют (такие как рифампицин, барбитураты, карбамазепин, фенитоин) эти ферменты и переносчики, могут влиять на концентрацию силодозина и его активного метаболита в плазме крови.

Альфа-адреноблокаторы

Достаточной информации о безопасности совместного приема силодозина и других альфа-адреноблокаторов нет. Поэтому одновременный прием других антагонистов α-адренорецепторов не рекомендуется.

Ингибиторы CYP3A4

В исследовании взаимодействия было обнаружено 3.7-кратное повышение C_max силодозина в плазме и 3.1-кратное усиление воздействия силодозина (т.е. AUC) при одновременном введении сильнодействующего ингибитора CYP3A4 (кетоконазол 400 мг). Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир или циклоспорин) не рекомендуется.

При совместном приеме силодозина и умеренного ингибитора CYP3A4, например, дилтиазема, наблюдалось приблизительно 30% увеличение AUC силодозина, но на значения С_max и T_1/2 влияния не было. Это изменение не является клинически важным, коррекция дозы не требуется.

Ингибиторы ФДЭ5

Между силодозином и максимальной дозой силденафила или тадалафила наблюдалось только минимальное фармакодинамическое взаимодействие. В плацебо-контролируемом исследовании у 24 человек в возрасте 45-78 лет, получавших силодозин, одновременное назначение силденафила 100 мг или тадалафила 20 мг вызвало клинически незначимое среднее снижение систолического или диастолического АД, что оценивалось при проведении ортостатической пробы (разница пульса лежа и стоя). У пациентов старше 65 лет среднее снижение в различные моменты времени было между 5 и 15 мм рт.ст. (систолическое) и между 0 и 10 мм рт.ст. (диастолическое). Положительные результаты ортостатических проб были лишь незначительно более частыми во время совместного приема препаратов, однако симптоматического ортостаза или головокружения не было зафиксировано. Состояние пациентов, одновременно получающих ингибиторы ФДЭ5 и препарат, следует контролировать на возможное развитие нежелательных реакций.

Гипотензивные средства

В соответствии с программой клинического исследования многие пациенты получали сопутствующую терапию гипотензивными средствами (в основном, средствами, воздействующими на ренин-ангиотензиновую систему, бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция и диуретиками) без повышения частоты ортостатической гипотензии. Тем не менее, необходимо принимать меры предосторожности при одновременном применении препарата с гипотензивными средствами. Состояние пациентов следует контролировать на возможное развитие нежелательных реакций.

Дигоксин

При одновременном приеме силодозина 8 мг 1 раз/сут не было отмечено существенного влияния на плато концентраций дигоксина, субстрата Р-гликопротеина. Коррекция дозы не требуется.

Препарат следует хранить в оригинальной упаковке (блистер в пачке картонной), в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.