Автор: врач-клиническй фармаколог Трубачева Е.С.
 
Аминогликозиды являются одними из самых часто применяющихся препаратов в клинической практике. Причем часто это использование ничем не обосновано. Примером классической ошибки использования этой группы препаратов является назначение их при бронхолегочной патологии, так как активность против пневмококков крайне низкая, так же как и концентрация препаратов в бронхо-легочном секрете. Поэтому аминогликозиды требуют отдельного и очень пристального рассмотрения, так как:
 
Особенностями этой группы являются:
  • Аминогликозиды обладают более мощным чем бета-лактамы бактерицидным действием, которое развивается более быстро.
  • Антибактериальный эффект связан с нарушением синтеза белка на рибосомах.
  • Степень бактерицидного действия зависит от их концентрации в сыворотке крови, т.е. это концентрационно-зависимые препараты. Чем выше концентрация, тем мощнее антибактериальный эффект.
  • Значительно большая токсичность чем у бета-лактамы, но они редко вызывают аллергические реакции. Пациент с аллергической реакцией на аминогликозиды встречается настолько редко, что это можно считать казуистикой.
  • Все аминогликозиды следует использовать исключительно и только против грамотрицательной флоры. 
  • Обладают общими побочными эффектами, такими как ото- и нефротоксичность.
Несколько слов о классификации.
Аминогликозиды разделены на 3 поколения исходя из их микробиологической активности и способности преодолевать приобретенную лекарственную устойчивость.
       
Первое поколение:
  • Стрептомицин
  • Неомицин
  • Канамицин
Второе поколение:
  • Гентамицин
  • Тобрамицин
  • Нетилмицин
Третье поколение:
  • Амикацин
Основное клиническое значение аминогликозиды имеют в терапии:
  • Нозокомиальных инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями
  • Инфекционного энодокардита
  • Стрептомицин используется только при лечении туберкулеза и некоторых зоонозов
  • Неомицин – самый токсичный аминогликозид и поэтому используется исключительно местно.
К достоинствам аминогликозидов относятся:
  • Активность против синегнойной инфекции!
  • Постантибиотический эффект в отношении грамотрицательных возбудителей
  • Отсутствие инокулюм-эффекта (ослабление антимикробного действия в условиях высокой микробной обсемененности)
  • Зависимость действия от концентрации в крови – управляемая терапия
  • Синергизм с бета-лактамами
  • Редкие случаи аллергии или идиосинкразии
  • Возможность применения у больных с аллергией на бета-лактамы
Несколько слов о значении синергизма. Классическим примером использования данного явления является совместное назначение ампициллина с гентамицином и, традиционно, на это явление возлагаются большие надежды, что является не совсем обоснованным, так как является исключительно вероятностным, но совершенно не обязательным, так как многие даже внебольничные (или «дикие») возбудители, приобрели резистентность как к первому, так и к второму препарату.
 
К общим недостаткам аминогликозидов относятся:
  • Высокая вариабельность фармакокинетики
  • Слабое проникновение в мокроту, желчь, ликвор, внутренние среды глаза
  • Снижение активности при гипоксии и ацидозе
  • Высокая ото- и нефротоксичность
Кроме того следует помнить о том, что:
  • Не надо лечить внебольничные пневмонии аминогликозидами. Основной возбудителем пневмонии является пневмококк, который к ним устойчив от природы. И подобная терапия является грубейшей ошибкой.
  • Стрептококки, включая зеленящий, также малочувствительны к этой группе, но здесь можно использовать свойство выраженного синергизма между аминогликозидами и бета-лактамами. Главное не смешивать эти в одном шприцу
  • Не смотря на то, что сальмонеллы и шигеллы in vitro чувствительны к агликозидам, для лечение шигеллеза и сальмонеллеза их применять нельзя, т.к. препараты плохо проникают внутрь клеток человека, где и локализуются эти возбудители. А потому, чтобы избежать путаницы данные микроорганизмы не следует тестировать на чувствительность к аминогликозидам вообще
Для лучшего понимания этой группы следует сказать несколько слов о фармакокинетике препаратов, чтобы внести ясность в показания для использования.
 
1. Пути введения
  • Аминогликозиды лучше всего вводить в/м, так как после этого введения максимальная концентрация достигается через 30-60 мин. А при приеме внутрь или ректальном введении всасывается менее 1% препаратов.
  • Аминогликозиды хорошо всасываются с ожоговой и раневой поверхности – поэтому применять их нужно крайне осторожно, на очень ограниченных участках и в очень малых количествах из-за риска побочных эффектов
  • Кроме того аминогликозиды способны абсорбироваться из брюшной, плевральной и суставной поверхностей – отсюда такой вид введений чреват развитием токсического действия…
Отсюда получаем однозначный вывод – нельзя проводить никаких экспериментов – эту группу препаратов вводим строго в/м или если это местные формы, то используем их очень осторожно.
 
2. По сравнению с бета-лактамами а/гликозиды хуже проходят через тканевые барьеры:
  • Препараты плохо проходят через ГЭБ и ГОБ, в желчь.
  • Концентрация в желчи составляет 30%, в ликворе на фоне воспаления 25% от концентрации в сыворотке крови.
  • В бронхиальном секрете опять же нет высоких концентраций…
И это при том, что бактерицидное действие этой группы строго концентрационно-зависимое! А значит использование их при лечении инфекций в вышеуказанных областях приведет к неэффективности антибактериальной терапии.
 
3. Наибольшие концентрации, превышающие сывороточные уровни, создаются:
  • в тканях почек, 
  • перилимфе и эндолимфе внутреннего уха.
Пиковые концентрации в моче в 25-100 раз превышают концентрации в крови и отмечаются через час после введения. Выведение из кортикального слоя почек и жидкостей внутреннего уха происходит очень медленнее и период полувыведения составляет 30-100 часов! Поэтому небольшие концентрации а/гликозидов могут наблюдаться в моче до 10-20 дней после последнего введения. Кроме того, при воспалении может отмечаться накопление препаратов в полостях суставов, плевры, перикарда и брюшины!
 
4. Аминогликозиды не метаболизируются в печени и выводятся почками в неизмененном состоянии путем клубочковой фильтрации. При нормальной функции почек Т1/2 составляет 1,3-3,5 часа, а вот при почечной недостаточности увеличивается в 30-40 раз!... При лихорадке же наоборот укорачиваться.
 
Как уже стало понятно амигликозиды более токсичны, чем бета-лактамы и всегда, применяя их, мы должны помнить о риске ото- и нефротоксичности, а также о риске нервно-мышечной блокады.
 
Факторы риска нежелательных лекарственных реакций (НЛР) делятся на лекарственные и нелекарственные.
К лекарственным относятся:
  • Использование высоких доз аминогликозидов
  • Длительное применение (более 7-10 дней)
  • Короткий интервал между курсами аминогликозидов
  • Короткий интервал между курсами аминогликозидов
  • Неконтролируемое введение в брюшную или плевральную полость
  • Сопутствующее применениедругих ототоксичных или нефротоксичных препаратов
  • Сопутствующее или предшествующее введение миорелаксантов
Нелекарственные включают:
  • Пожилой возраст
  • Гипокалиемию
  • Гипотензию
  • Септический шок
  • Дегидротацию
  • Анемию
  • Заболевание почек
  • Вестибулопатию
  • Ботулизм
  • Миастению
  • Паркинсонизм
Ототоксичность может проявляться в виде вестибуло- и/или кохлеатоксичности и развивается в следствие повреждения 7 пары ЧМН
 
Нефротоксичность (при применении аминогликозидов более 7 дней встречается у четверти пациентов) проявляется в виде поражения эпителия проксимальных канальцев вплоть до тубулярного некроза и проявляется замедлением клубочковой фильтрации с формированием неолигурической почечной недостаточности.
Нефротоксичность обратима и чаще всего отмечается при применении гента- и неомицина.
 
Меры контроля НЛР являются:
  • Повторные клинические анализы мочи
  • Определение клиренса креатинина каждые 3 дня (при снижении показателя на 50% – отмена препарата)
Меры профилактики НЛР следующие:
  • не превышать максимальные суточные дозы
  • контролировать функцию почек до назначения аминогликозидов и затем каждые 2-3 дня, путем расчета клиренса креатинина
  • максимальная продолжительность терапии 7 дней (исключение, когда польза превышает потенциальный риск: бак эндокардит – 14, и туберкулез – 2 месяца)
  • нельзя назначать одновременно 2 аминогликозида, или заменять один другим после 7-ми дневного курса лечения
  • повторный курс может быть не ранее чем через 4-6 недель (когда препарат уж окончательно будет выведен из организма)
  • контролировать слух и вестибулярный аппарат.
Когда же мы можем применять аминогликозиды?
Показаниями к назначению являются:
1. Тяжелые инфекции различной локализации (2-е и 3-е поколение в сочетании с бета-лактамами, гликопептидами или антианаэробными, в зависимости от предполагаемых возбудителей):
  • Нозокомиальная пневмония (включая вентилятор-ассоциированную)
  • Пиелонефрит
  • Интраабдоминальные инфекции
  • Инфекции органов малого таза
  • Диабетическая стопа
  • Послеоперационный или посттравматический остеомиелит
  • Послеоперационный или посттравматический менингит
  • Сепсис
2. Инфекционный эндокардит
3. Бактериальные зоонозы
4. Туберкулез
5. Деконтаминация кишечника
6. Местное применение – дерматология, офтальмология, оториноларингология
 
А для того, чтобы максимально избежать вышеописанных побочных реакций необходимо использовать следующие правила дозирования аминогликозидов:
1. Расчет должен проводится строго на килограмм массы тела и детям и взрослым! Самые распространенные препараты используются в следующих дозировках:
2. Дозу можно ввести либо в два либо в одно введение, но лучше это сделать в одно введение, потому что:
  • Гарантированно высокая максимальная концентрация обеспечит максимальный эффект (бактерицидное действие относится к концентрационно-зависимым)
  • Меньшая или одинаковая токсичность
  • Более удобно и для больного, и для персонала
  • Более экономично
3.    При превышении идеальной массы тела на 25% и более дозу нужно снижать на 25% (так как препараты не накапливаются в жировой ткани, а распределяются в сосудистом русле и внеклеточной жидкости)
А при истощении – увеличивать на 25%
 
4.   У пожилых дозу необходимо снижать, так как у них имеется возрастное снижение клубочковой фильтрации
 
5.   И в зависимости от функции почек также изменяется и дозирование:
  • Сначала мы рассчитаем клиренс эндогенного креатинина (КК) до введения по формуле:
          для мужчин:
          KK =   [140 - возраст (лет)] x масса тела (кг) 
                   Креатинин сыворотки (мкмоль/л) x 0,8
          для женщин:
          KK =   [140 - возраст (лет)] x масса тела (кг) х 0,85
                        Креатинин сыворотки (мкмоль/л) x 0,8
  • Затем повторяем эту процедуру через 2-3 дня после введения.
  • Если КК падает на 25% – это говорит о нефротоксическом действии, если на 50% – препарат нужно немедленно отменять.
 
Уважаемые коллеги! Даная статья носила исключительно обзорный характер. Более подробно о самой группе, ее побочных действиях и правилах дозирования Вы можете ознакомиться по следующим ссылкам:
 
1. Общие вопросы - http://www.antibiotic.ru/ab/033-37.shtml
2. Аминогликозиды: перспективы клинического использования в стационарах России http://www.antibiotic.ru/cmac/pdf/10_3_260.pdf
3. Нефротоксичность аминогликозидов - http://www.antibiotic.ru/index.php?article=161
4. Механизмы резистентности к аминогликозидам у нозокомиальных грамотрицательных микроорганизмов в России - http://www.antibiotic.ru/cmac/2001_3_2/111_text.htm
5. Механизмы резистентности микроорганизмов - http://www.antibiotic.ru/index.php?doc=98
08.08.2012
J01GA01 - Стрептомицин J01GB01 - Тобрамицин J01GB03 - Гентамицин J01GB04 - Канамицин J01GB06 - Амикацин J01GB07 - Нетилмицин