Арепливир^® Цинк (Areplivir Zinc)

Комбинированное противовирусное средство.

Фавипиравир ингибирует вирус SARS-CoV-2, вызывающий новую коронавирусную инфекцию (COVID-19). ЕС₅₀ в клетках Vero Е6 составляет 61.88 мкмоль, что соответствует 9.72 мкг/мл. Обладает противовирусной активностью против лабораторных штаммов вирусов гриппа А и В (ЕС₅₀ 0.014-0.55 мкг/мл). Фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата фавипиравира (РТФ фавипиравира) и избирательно ингибирует РНК-зависимую РНК полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. РТФ фавипиравира (1000 мкмоль/л) не показала ингибирующего действия на αДНК человека, но показала ингибирующее действие в диапазоне от 9.1 до 13.5% на β и в диапазоне от 11.7 до 41.2% на γДНК человека. Ингибирующая концентрация (IC₅₀) РТФ фавипиравира для полимеразы II РНК человека составила 905 мкмоль/л.

Цинка глюконат - соль, состоящая из двух молекул глюконовой кислоты для каждого катиона цинка (Zn²⁺). Цинк является важным микроэлементом, содержащимся практически в каждой клетке человеческого организма. Он участвует в многочисленных реакциях синтеза или деградации важнейших метаболитов (углеводов, липидов, белков, а также нуклеиновых кислот). Цинк участвует в процессе образования эритроцитов и других форменных элементов крови, играет важную роль в метаболизме РНК и ДНК, обмене белков и липидов. Ионы цинка участвуют в поддержании активности тимулина (гормона тимуса), необходимого для созревания Т-хелперов. Таким образом, цинк играет важную роль в функционировании Т-клеточного звена иммунитета и обеспечении адекватного ответа иммунной системы организма на вторжение патогенной микрофлоры. Биологические процессы, осуществляемые при участии цинкзависимых белков, важны для регуляции биологической активности цитокинов и для предотвращения "цитокинового шторма". Цинк входит в состав белков, участвующих в противовирусной защите организма человека, в том числе некоторые из них вовлечены в распознавание, обработку и деградацию одноцепочечных вирусных РНК. Цинк играет важную роль в поддержании защитных свойств легочного и кишечного эпителия - биологического барьера на пути проникновения патогенных микроорганизмов, обладает свойствами антиоксиданта - способностью стабилизировать мембраны клеток и предотвращать их повреждение свободными радикалами, образующимися во время воспалительного процесса.

Повышенная внутриклеточная концентрация ионов 2п²⁺ эффективно нарушает репликацию РНК-вирусов (в т.ч. нидовирусов, к которым относится SARS-CoV-2) за счет ингибирования RdRp-основного фермента, участвующего в репликации РНК вирусов, а также ингибирования клеточных ко-факторов.

Цинкзависимый белок ZFP36 подавляет синтез фактора ФНОα в интерферон-индуцированных макрофагах, что в итоге приводит к снижению стимулируемых вирусами воспалительных реакций.

Фавипиравир+ цинк. Применение комбинации фавипиравира и цинка (в виде цинка глюконата) приводит к расширению фармакодинамического потенциала за счет широкого спектра эффектов образуемого координационного комплекса, что обеспечивает прямое противовирусное и противовоспалительное действие, поддерживает защитные свойства организма, повышает терапевтическую эффективность данной комбинации.

После приема внутрь фавипиравир хорошо всасывается из ЖКТ. Т_max 1.5 ч. При в/в введении фавипиравира однократно в диапазоне доз 400-1800 мг Т_max составляет от 1.85 до 2.05 ч. Связывание с белками плазмы составляет около 54%. При распределении в организме человека фавипиравир попадает в сперму. Фавипиравир в основном метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой. В клетках метаболизируется РТФ фавипиравира. Из других метаболитов, кроме гидроксилата, в плазме крови и моче человека регистрировали также конъюгат глюкуроната. Выводится главным образом почками в виде активного метаболита гидроксилата, небольшое количество - в неизменном виде. Т_1/2 составляет около 5 ч.

Цинк всасывается из тонкого кишечника. Всасывание цинка зависит от его концентрации в просвете кишечника и линейно увеличивается с увеличением количества данного микроэлемента. После поступления цинка с пищей в организм его содержание в сыворотке крови сперва нарастает, а затем снижается.Основным переносчиком цинка в плазме крови является альбумин, с ним связывается около 60-70% цинка, поступившего в кровь. Оставшиеся 30-40% цинка транспортируются трансферрином и альфаг-макроглобулином. Любое состояние, которое изменяет концентрацию альбумина в сыворотке крови, может оказывать вторичное влияние на уровень цинка в сыворотке крови. Основная часть ионов цинка в крови находится в эритроцитах и лейкоцитах. Результаты доклинических исследований показали, что после поступления в кровь, молекулы цинка распределяются по органам, включая печень, легкие и почки в течение 72 ч.

В плазме крови цинк метаболически активен и реагирует на такие факторы, как повреждение тканей и воспаление. При воспалительном процессе уровень цинка в плазме крови снижается до 50%.

Цинк высвобождается из пищи во время ее переваривания в виде свободных ионов. Свободные ионы могут соединяться с эндогенно секретируемыми лигандами перед их транспортировкой в энтероциты в двенадцатиперстной и тощей кишке.

Портальная система переносит поглощенный цинк непосредственно в печеночный кровоток, а затем он высвобождается в системный кровоток для доставки в различные ткани. Несмотря на то, что сывороточный цинк составляет всего 0.1% от цинка всего организма, цинк из плазмы крови быстро поглощается органами и тканями и принимает участие в процессах клеточного метаболизма. Большая часть цинка выводится из организма через ЖКТ. Значительное количество цинка секретируется с желчью, при этом большая часть микроэлемента реабсорбируется в просвете кишечника. Меньшая часть цинка выводится с мочой и потом. При заболеваниях почек, сахарном диабете, циррозе печени наблюдается повышенная экскреция цинка с мочой.

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкой и средней степени тяжести.

Применение возможно только под наблюдением врача.

Внутрь по специальной схеме.

Доза зависит от массы тела пациента.

Лечение следует начинать сразу после лабораторного подтверждения диагноза и/или при наличии характерной клинической симптоматики новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

Общая продолжительность лечения составляет 5 дней.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, лейкопения; редко - лейкоцитоз, моноцитоз, ретикулоцитопения.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперурикемия, гипертриглицеридемия; нечасто - глюкозурия; редко - гипокалиемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - сыпь; редко - экзема, зуд.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхиальная астма, боль в горле, ринит, назофарингит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея; нечасто - тошнота, рвота, боль в животе; редко - дискомфорт в животе, язва двенадцатиперстной кишки, кровянистый стул, гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ; редко - повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина в крови.

Прочие: редко - аномальное поведение, повышение активности КФК, гематурия, полип гортани, гиперпигментация, нарушение вкусовой чувствительности, гематома, нечеткость зрения, боль в глазу, вертиго, наджелудочковые экстрасистолы, боль в грудной клетке.

Повышенная чувствительность к фавипиравиру, цинка глюконату; печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью); почечная недостаточность тяжелой степени и терминальная стадия почечной недостаточности (СКФ<30 мл/мин); беременность, планирование беременности, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты с подагрой и гиперурикемией в анамнезе (возможно повышение уровня мочевой кислоты и обострение симптомов), пациенты пожилого возраста, пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и B по классификации Чайлд-Пью), пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ<60 мл/мин и ≥30 мл/мин).

Противопоказано применение при беременности, при планировании беременности, в период грудного вскармливания.

При распределении в организме человека фавипиравир попадает в сперму.

Необходимо использовать наиболее эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время лечения фавипиравиром и после его окончания: в течение 1 месяца женщинам и в течение 3 месяцев мужчинам.

Дополнительно необходимо проинструктировать пациентов мужчин не вступать в сексуальные контакты с беременными женщинами.

При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием данного средства и проконсультироваться с врачом.

При необходимости применения в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание на время лечения фавипиравиром и в течение 7 дней после его окончания, т.к. основной метаболит фавипиравира выделяется с грудным молоком.

Противопоказания: печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

С осторожностью: пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и B по классификации Чайлд-Пью).

Противопоказания: почечная недостаточность тяжелой степени и терминальная стадия почечной недостаточности (СКФ<30 мл/мин).

С осторожностью: пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ<60 мл/мин и ≥30 мл/мин).

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

Применение возможно только в условиях стационара.

Во время лечения следует избегать употребления спиртных напитков

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Фавипиравир не метаболизируется изоферментами системы цитохрома P450, главным образом метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется ксантиноксидазой. Ингибирует альдегидоксидазу и изофермент CYP2C8, но не индуцирует изоферменты системы цитохрома P450.

При одновременном применении с пиразинамидом наблюдается гиперурикемия вследствие дополнительного повышения реабсорбции мочевой кислоты в почечных канальцах.

При одновременном применении с репаглинидом возможно повышение концентрации репаглинида в крови вследствие ингибирования изофермента CYP2C8 и развитие нежелательных реакций, обусловленных действием репаглинида.

При одновременном применении с теофиллином возможно повышение концентрации фавипиравира в плазме крови вследствие взаимодействия с ксантиноксидазой, что может привести к повышению концентрации фавипиравира в крови и развитие нежелательных реакций на фавипиравир.

При одновременном применении с фамцикловиром, сулиндаком возможно снижение их эффективности вследствие ингибирования фавипиравиром альдегидоксидазы, что может приводить к снижению концентрации активных форм данных веществ в крови.

Соли цинка снижают всасывание тетрациклинов, меди (препарат следует применять не ранее 2 часов после приема этих препаратов).

Тиазидные диуретики усиливают выведение цинка почками.

Фолиевая кислота может в небольшой степени нарушать всасывание цинка.

Высокие дозы железа, пеницилламин и другие комплексообразующие средства значительно уменьшают всасывание цинка (должны применяться не ранее 2 ч после приема этих препаратов).

Комплексные препараты (например, поливитаминные препараты с минералами, содержащие цинк) - одновременное применение нескольких препаратов, содержащих цинк, может привести к высокой концентрации цинка в плазме.

Диета, богатая фосфатами (например, молочные продукты), зерновые хлебобулочные изделия или овощи - ограничивают всасывание цинка путем связывания в невсасываемые комплексы; такого рода пищу можно употреблять не менее чем через 2 ч после применения солей цинка.