Эмблавио (Emblaveo)

Азтреонам связывается с пенициллин-связывающими белками (ПСБ), после чего ингибирует синтез пептидогликанов клеточной стенки бактерий, что приводит к лизису и гибели бактериальных клеток. Азтреонам обычно устойчив к гидролизу бета-лактамаз класса B.

Авибактам является ингибитором бета-лактамаз не бета-лактамной структуры. Авибактам образует ковалентную связь с ферментом, которая не подвергается гидролизу. Авибактам ингибирует бета-лактамазы классов A и C и некоторые ферменты класса D по классификации Амблера, включая бета-лактамазы расширенного спектра, KPC и OXA-48 карбапенемазы, а также ферменты AmpC. Авибактам не ингибирует бета-лактамазы класса B и не способен ингибировать многие бета-лактамазы класса D.

К комбинации чувствительны аэробные грамотрицательные микроорганизмы: комплекс Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Escherichia coli, комплекс Enterobacter cloacae, Klebsiella aerogenes,  Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca,  Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Raoultella ornithinolytica, Serratia spp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia.

Механизмы бактериальной резистентности, которые потенциально могут повлиять на активность азтреонама и авибактама, включают бета-лактамазы, устойчивые к ингибированию авибактамом и способные гидролизировать азтреонам, мутантные или приобретенные ПСБ, снижение проницаемости внешней мембраны для азтреонама или авибактама и активное выведение (эффлюкс) азтреонама или авибактама.

К комбинации нечувствительны: Acinetobacter spp., аэробные грамположительные микроорганизмы, анаэробные микроорганизмы.

Среднегеометрические значения стабильной C_max в равновесном состоянии азтреонама и авибактама в плазме крови и AUC₂₄  в равновесном состоянии у пациентов с нормальной функцией почек после многократных 3-часовых инфузий 1.5 г азтреонама + 0.5 г авибактама, вводимых каждые 6 ч, составили 54.2 мг/л (40.8) и 11.0 мг/л (44.9) соответственно, и 833 мг×ч/л (45.8) и 161 мг×ч/л (47.5) соответственно.

Фармакокинетические параметры азтреонама и авибактама после однократного и многократного введения комбинации азтреонам + авибактам были аналогичны соответствующим значениям, определенным при отдельном введении азтреонама или авибактама.

Связывание авибактама и азтреонама с белками плазмы человека не зависит от концентрации и является низким, приблизительно 8% и 38% соответственно. V_d азтреонама и авибактама в равновесном состоянии у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями после многократного введения в виде 3-часовой инфузии каждые 6 часов азтреонама + авибактама в дозе 1500 мг + 500 мг составляли примерно 20 л и 24 л соответственно.

Азтреонам проникает через плацентарный барьер,  выделяется с грудным молоком.

Среднее соотношение концентрации в бронхиальном секрете к концентрации в сыворотке крови от 21% до 60% было зарегистрировано у интубированных пациентов через 2-8 ч после однократного в/в введения азтреонама в дозе 2 г.

Авибактам проникает в бронхиальную жидкость эпителиальной выстилки человека в концентрации, составляющей около 30% от концентрации в плазме крови, а его профиль зависимости концентрации от времени в жидкости эпителиальной выстилки и плазме крови аналогичны. Авибактам проникает в подкожную ткань в месте кожной инфекции, достигая концентраций, приблизительно равных концентрациям активных веществ в несвязанном состоянии в плазме крови.

Азтреонам ограниченно проникает через неповрежденный ГЭБ, в результате этого  концентрация  азтреонама в спинномозговой жидкости при отсутствии воспаления невысокий, однако при воспалении мозговых оболочек его концентрация в спинномозговой жидкости  увеличивается.

Азтреонам не подвергается интенсивному метаболизму. Основной метаболит неактивен и образуется при раскрытии бета-лактамного кольца в результате гидролиза. Данные по восстановлению показывают, что около 10% дозы выводится в виде этого метаболита.  Основным связанным с лекарственным препаратом компонентом в плазме крови человека и моче обнаруживался авибактам в неизмененном виде после введения меченного [¹⁴C] авибактама.

T_1/2 азтреонама и авибактама после в/в  введения  составляет примерно 2-3 ч. Азтреонам выделяется почками путем активной канальцевой секреции и клубочковой фильтрации. Примерно 75-80% дозы, введенной в/в  или в/м, выводится с мочой. Радиоактивность мочи представлена неизмененным азтреонамом (около 65% выводится в течение 8 ч), неактивным продуктом гидролиза β-лактамного кольца азтреонама (около 7%) и неизвестными метаболитами (около 3%).

Примерно 12% азтреонама выводится с калом.

Авибактам выделяется почками в неизмененном виде, почечный клиренс составляет примерно 158 мл/мин, что свидетельствует об активной секреции в почечных канальцах, помимо клубочковой фильтрации. Процент неизмененного препарата, выделяемого почками, не зависел от введенной дозы и составлял от 83.8 до 100% дозы авибактама в равновесном состоянии. С калом выводится менее 0.25% авибактама.

Осложненные интраабдоминальные инфекции; госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ; осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит; лечение инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными микроорганизмами у взрослых пациентов с ограниченными вариантами терапии.

В/в в виде инфузий.

Применяют по специальной схеме.

Дозу устанавливают  индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и   функции почек (КК).

Инфекции и инвазии:  редко - вульвовагинальный кандидоз, вагинальная инфекция; частота неизвестна - суперинфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия,  тромбоцитоз, тромбоцитопения; нечасто - повышенное количество эозинофилов, лейкоцитоз ; редко - панцитопения, нейтропения, увеличение протромбинового времени, увеличение АЧТВ, положительная прямая и непрямая проба Кумбса.

Со стороны иммунной системы: нечасто - ангионевротический отек, анафилактическая реакция, гиперчувствительность к данной комбинации.

Психические нарушения: часто - психические нарушения; нечасто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - энцефалопатия, головная боль, гипестезия полости рта, дисгевзия; редко - судорожные приступы, парестезия.

Со стороны органа зрения: редко - диплопия.

Со стороны органа слуха и лабиринта: редко - вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - экстрасистолия, кровотечение, артериальная гипотензия, приливы.

Со стороны дыхательной системы:  нечасто - бронхоспазм; редко - одышка, свистящее дыхание, чихание, заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, боль в животе; нечасто - колит, вызванный Clostridioides difficile, желудочно-кишечное кровотечение, изъязвление полости рта; редко - псевдомембранозный колит, запах изо рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:  часто - повышение активности  АСТ, АЛТ; нечасто - повышение активности ГГТ, ЩФ; редко - гепатит, желтуха. 

Со стороны кожи и подкожных  тканей: часто - сыпь;  нечасто -  токсический эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит, многоформная эритема, пурпура, крапивница, петехии, кожный зуд, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:  нечасто - повышенный уровень креатинина в крови.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко - болезненная чувствительность молочных желез.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - флебит, тромбофлебит, экстравазация в месте инфузии, боль в месте инъекции, пирексия;  нечасто - дискомфорт в области грудной клетки, астения; редко - общее недомогание.

Повышенная чувствительность к азтреонаму, авибактаму;тяжелая гиперчувствительность (например, анафилактическая реакция, тяжелая кожная реакция) к любому другому типу бета-лактамных антибактериальных препаратов, например, пенициллинам, цефалоспоринам или карбапенемам; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы  не требуется.

Пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести (расчетное значение КК > 50 до ≤ 80 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется.

Пациентам с КК ≤ 50 мл/мин требуется коррекция режима дозирования.

Недостаточно данных для рекомендаций по коррекции дозы для пациентов, получающих заместительную почечную терапию, отличную от гемодиализа (например, непрерывная вено-венозная гемофильтрация или перитонеальный диализ).

Безопасность и эффективность у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Применение противопоказано.

Следует проявлять осторожность при введении пациентам с наличием в анамнезе любого другого типа реакций гиперчувствительности к другим бета-лактамным препаратам. В случае возникновения тяжелых реакций гиперчувствительности применение препарата должно быть немедленно прекращено и должны быть приняты адекватные экстренные меры.

У пациентов с нарушением функции почек или печения в ходе лечения рекомендуется тщательный мониторинг.

При применении азтреонама, сообщалось о развитии диареи, ассоциированной с Clostridioides difficile и псевдомембранозного колита, которые могут варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Это заболевание следует иметь в виду у пациентов с диареей во время терапии данным средством или после ее окончания. Следует рассмотреть возможность прекращения терапии данным средством  и назначения специфического лечения C. difficile. Не следует назначать лекарственные препараты, подавляющие перистальтику.

Применение данного антибиотика  может привести к чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов, при этом может потребоваться прекращение лечения или применение других соответствующих мер.

На фоне лечения азтреонамом возможен положительный результат прямой или непрямой пробы Кумбса (прямой или непрямой антиглобулиновый тест).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нежелательные реакции (например, головокружение) могут незначительно повлиять на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

In vitro азтреонам и авибактам являются субстратами транспортера органических анионов OAT1 и OAT3, которые могут способствовать их активному захвату из кровотока и, таким образом, их экскреции. Пробенецид (сильный ингибитор OAT) подавляет это поглощение на 56-70% in vitro и, следовательно, при комбинированном применении, может влиять на выведение авибактама из организма. Не рекомендуется применять азтреонам + авибактам в комбинации с пробенецидом.