Эсперавир^® (Esperavir^®) инструкция по применению

Молнупиравир представляет собой пролекарство, метаболизирующееся до аналога рибонуклеозида N-гидроксицитидина (NHC). NHC распределяется в клетки и фосфорилируется с образованием фармакологически активного рибонуклеозид-трифосфата (NHC-TP).

Механизм действия

NHC-TP действует за счет механизма, известного как катастрофа ошибок во время процесса репликации вируса. Встраивание NHC-TP в вирусную РНК с помощью фермента РНК-полимеразы приводит к накоплению ошибок в геноме вируса, результатом чего является подавление репликации.

Противовирусная активность

NHC в эксперименте на культуре клеток проявлял активность в отношении SARS-CoV-2 с 50% эффективной концентрацией (EK₅₀) в диапазоне от 0.67 до 2.66 мкмоль в клетках A-549 и от 0.32 до 2.03 мкмоль в клетках Vero E6.  NHC обладал аналогичной активностью против вариантов SARS-CoV-2 B.1.1.7 (Альфа), B.1351 (Бета), P.1 (Гамма) и B.1.617.2 (Дельта) со значениями EК₅₀ 1.59, 1.77 и 1.32 и 1.68 мкмоль соответственно.

При тестировании NHC в комбинации с другими противовирусными препаратами (абакавир, эмтрицитабин, гидроксихлорохин, ламивудин, нелфинавир, ремдевир, рибавирин, софосбувир, тенофовир) не наблюдалось никакого влияния на противовирусную активность NHC в отношении SARS-CoV-2 in vitro.

В экспериментах in vitro и in vivo молнупиравир показал противовирусную активность в отношении наиболее часто встречающихся респираторных вирусов человека, включая вирус гриппа, респираторно-синцитиальный вирус, вирус парагриппа, риновирус человека, а также коронавирусы OC43 и SARS-CoV-2.

Клинические исследования

В клиническом плацебо-контролируемом исследовании эффективности и безопасности у пациентов с гриппом и/или ОРВИ при применении препарата Эсперавир^® наблюдалось сокращение сроков достижения клинического выздоровления, продолжительности заболевания, снижение рисков развития осложнений вирусных инфекций. Терапия препаратом Эсперавир^® на 3-й день приводила к элиминации вируса у 64.67% пациентов и облегчению симптомов заболевания, таких как озноб, головная боль, боль в горле, снижению температуры тела ниже 37.5°С без применения жаропонижающих препаратов. При этом у пациентов, принимавших препарат Эсперавир^®, наблюдались значимые преимущества по сравнению с плацебо в отношении динамики исчезновения симптомов гриппа и/или ОРВИ.

Результаты клинических исследований показали, что курс терапии препаратом Эсперавир^® способствует предотвращению рисков осложненного течения COVID-19, в т.ч.  у пациентов, имеющих факторы риска прогрессирования до тяжелого течения. Терапия препаратом Эсперавир^® приводила к уменьшению сроков элиминации вируса (72.88% пациентов достигли полной элиминации вируса на 6 день после начала терапии) и уменьшению продолжительности симптомов заболевания.

Резистентность

В клинических исследованиях по изучению молнупиравира при лечении COVID-19 не было выявлено никаких аминокислотных замен в структуре SARS-CoV-2, которые ассоциировались бы с резистентностью к NHC. Исследования по изучению отбора мутаций резистентности к NHC у SARS-CoV-2 в культуре клеток не завершены. В исследованиях in vitro по отбору резистентности SARS-CoV-2 с другими коронавирусами (вирус гепатита мыши и MERS-CoV) была показана низкая вероятность развития резистентности к NHC. После 30 пассажей в культуре клеток наблюдалось только 2-кратное снижение восприимчивости и не было выявлено аминокислотных замен, которые ассоциировались бы с резистентностью к NHC. NHC сохранял активность в исследованиях in vitro в отношении SARS-CoV-2 и рекомбинантного вируса гепатита мыши с полимеразными заменами (например, F480L, V557L и E802D), связанными со снижением чувствительности к ремдесивиру, что указывает на отсутствие перекрестной резистентности.

Молнупиравир является пролекарством 5'-изобутирата, который до попадания в системный кровоток гидролизуется до NHC. Фармакокинетика NHC сходна у здоровых людей и пациентов с COVID-19.

Фармакокинетика NHC в стабильном состоянии после приема 800 мг молнупиравира каждые 12 часов представлена в Таблице 1.

Таблица 1. Фармакокинетика NHC после приема 800 мг молнупиравира каждые 12 часов

%CV: геометрический коэффициент вариации.

* Значения получены в популяционном анализе фармакокинетики.

** Значения были получены в исследовании 1 фазы у здоровых добровольцев

Всасывание

После двукратного перорального приема 800 мг молнупиравира, среднее T_max NHC в плазме составляет 1.5 ч.

Распределение

Метаболит NHC не связывается с белками плазмы крови.

Выведение

T_1/2 NHC составляет примерно 3.3 ч. Доля дозы, выводимой в виде NHC с мочой, составляла ≤3% у здоровых добровольцев.

Влияние пищи на пероральную абсорбцию

У здоровых добровольцев однократное введение 200 мг молнупиравира на фоне приема пищи с высоким содержанием жиров приводило к снижению C_max NHC на 35%, при этом пища существенно не влияла на параметр AUC.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечный клиренс не является значимым путем элиминации для NHC. Коррекция дозы у пациентов с какой-либо степенью почечной недостаточности не требуется.

В фармакокинетическом популяционном анализе было показано, что нарушение функции почек легкой или средней степени тяжести не оказывало значимого влияния на фармакокинетику NHC. Фармакокинетика молнупиравира и NHC у пациентов с рСКФ <30 мл/мин/1.73 м² или пациентов, находящихся на диализе, не изучалась.

Фармакокинетика при печеночной недостаточности

Фармакокинетика молнупиравира и NHC не оценивалась у пациентов с печеночной недостаточностью. Доклинические данные указывают на то, что выведение молнупиравира и NHC печенью не будет основным путем элиминации NHC, поэтому печеночная недостаточность вряд ли повлияет на воздействие NHC. Коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Пол, раса и возраст

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, пол, расовая и этническая принадлежность не оказывали значимого влияния на фармакокинетику NHC.

Пациенты детского возраста

Молнупиравир не изучался у пациентов детского возраста.

Взрослым в возрасте от 18 лет для лечения:

• гриппа и/или острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ);
• новой коронавирусной инфекции (COVID-19), подтвержденной результатами диагностического теста на SARS-CoV-2, легкого и среднетяжелого течения у пациентов, в т.ч. с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения (см. раздел "Особые указания") и не требующих дополнительной оксигенотерапии.

Принимают внутрь независимо от приема пищи.

Капсулы следует проглатывать целиком, не вскрывая, не измельчая и не разжевывая их, запивая достаточным количеством жидкости (например, стакан воды).

Применение препарата Эсперавир^® возможно только под наблюдением врача.

Препарат Эсперавир^® принимают по по 2 капсулы дозировкой 400 мг  или по 4 капсулы дозировкой 200 мг перорально 2 раза/сут (каждые 12 часов). Разовая доза составляет 800 мг. Суточная доза составляет 1600 мг.

Курс лечения - 5 суток.

Начало терапии

Лечение гриппа и/или ОРВИ

Лечение препаратом Эсперавир^® должно быть начато как можно раньше, с момента появления первых симптомов заболевания гриппом и/или ОРВИ, желательно не позднее 2 суток от начала болезни.

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)

Лечение препаратом Эсперавир^® должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания.

Пропущенная доза

В случае пропуска очередной дозы препарата, если опоздание в приеме составило менее 10 часов от назначенного времени приема, то пропущенную дозу следует принять как можно скорее и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 10 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время. Пациент не должен принимать двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы препарата Эсперавир^® не требуется в зависимости от возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозы препарата Эсперавир^® не требуется у пациентов с почечной недостаточностью. Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности исключались из клинических исследований. Опыт применения ограничен.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы препарата Эсперавир^® не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью. Опыт применения молнупиравира у пациентов с какой-либо степенью печеночной недостаточности ограничен.

Дети

Противопоказано применение препарата Эсперавир^® детям в возрасте до 18 лет, т.к. отсутствуют данные о применении молнупиравира у детей в возрасте до 18 лет.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения молнупиравиром в дозе 800 мг каждые 12 ч в течение 5 дней и в течение 14 дней после приема последней дозы препарата, были диарея (3%), тошнота (2%), головокружение (1%) и головная боль (1%), которые имели легкую или среднюю степень тяжести.

Нежелательные реакции ниже указаны по классам органов и систем и частоте развития. Частоты определялись следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100, но <1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 2. Сводная таблица по нежелательным реакциям

Сообщения из клинических исследований

В рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании эффективности и безопасности препарата Эсперавир^® у пациентов с гриппом/ОРВИ был показан его благоприятный профиль безопасности. Зарегистрированные нежелательные явления имели профиль и частоту, сопоставимые с группой плацебо. Частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения препаратом Эсперавир^®, были диарея (1.3%), тошнота (2%), крапивница (1.3%). Нечасто наблюдались головокружение (0.7%), головная боль (0.7%).

В рандомизированном клиническом исследовании эффективности и безопасности препарата Эсперавир^® у пациентов с COVID-19 был показан его благоприятный профиль безопасности. Частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения препаратом Эсперавир^® в дозе 800 мг каждые 12 часов и в течение 23 дней после приема последней дозы препарата, были диарея (5.8%), тошнота (3.3%), повышение активности АЛТ (4.2%), повышение активности АСТ (4.2%) и головная боль (1.7%). Также регистрировались частая дефекация, абдоминальный дискомфорт, дисгевзия (нечасто), боль в верхних отделах живота, астения (очень редко).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

• повышенная чувствительность к молнупиравиру или любому  из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• беременность или планирование беременности;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

Беременность

Данные по применению молнупиравира у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Пероральное введение молнупиравира беременным крысам в период органогенеза приводило к смертности эмбрионов и тератогенности при концентрациях NHC, превышающих таковые у человека при применении рекомендуемой клинической дозы у человека в 7.5 раз и вызывало задержку роста плода при экспозиции NHC в 2.9 раза выше рекомендуемой клинической дозы у человека.

Пероральное введение молнупиравира беременным крольчихам в период органогенеза приводило к задержке роста плода при экспозиции NHC в 18 раз выше экспозиции NHC в рекомендуемой клинической дозе у человека.

Экспозиция NHC у человека по уровню дозы, не оказывающей наблюдаемого нежелательного эффекта (NOAEL), отличается от крыс и кроликов в 0.8 и 6.5 раз, соответственно, по отношению к рекомендуемой клинической дозе у человека.

Поскольку материнская токсичность наблюдалась как у крыс, так и у кроликов во всех дозах, при которых наблюдались эмбриотоксические эффекты, то нельзя исключать влияние молнупиравира на показатели материнской токсичности.

Прием препарата Эсперавир^® противопоказан во время беременности. В период терапии препаратом Эсперавир^® женщинам, способным к деторождению, необходимо использовать надежные методы контрацепции.

При назначении лекарственного препарата Эсперавир^® женщинам, способным к деторождению (в т.ч. в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения.

Необходимо использовать эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время приема препарата и после его окончания в течение 4 дней.

При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием препарата и проконсультироваться с врачом.

Период грудного вскармливания

Данные о наличии молнупиравира в грудном молоке отсутствуют. Данные о возможном влиянии молнупиравира на выработку грудного молока или влияние на ребенка, вскармливаемого грудью, отсутствуют.

Исследования влияния молнупиравира на лактацию у животных не проводились. Исходя из возможности развития побочных реакций у младенца, необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема и в течение 4 дней после последней дозы лекарственного препарата Эсперавир^®.

Фертильность

На фоне концентраций NHC, которые превышали таковые у человека при применении рекомендуемой клинической дозы для человека приблизительно в 2 и 6 раз, соответственно, у крыс не наблюдалось влияния на фертильность самцов и самок.

Рекомендовано использование эффективных методов контрацепции у мужчин во время приема препарата и в течение 3 месяцев после его окончания в связи с тем, что в исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность молнупиравира.

Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения

Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения: возраст ≥60 лет, ожирение (ИМТ >30 кг/м²), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования.

Пациенты с нарушением функции печени и почек

Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности исключались из клинических исследований.

Опыт применения молнупиравира у пациентов с какой-либо степенью печеночной недостаточности ограничен.

У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (СКФ менее 30 мл/мин/1.73 м²) и у пациентов с нарушением функции печени необходим контроль биохимических показателей крови.

Беременность

Поскольку в исследованиях молнупиравира на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, препарат Эсперавир^® нельзя назначать беременным и предположительно беременным женщинам. Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать их по использованию эффективных методов контрацепции во время приема препарата и в течение 4 дней после его окончания.

Гиперчувствительность

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности при применении молнупиравира (см. раздел "Побочное действие"). При появлении признаков или симптомов клинически значимой реакции гиперчувствительности следует немедленно прекратить прием молнупиравира и начать прием соответствующих препаратов и/или поддерживающую терапию.

Вспомогательные вещества

Натрий. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, состоящую из 4 капсул, т.е., по сути, не содержит натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния лекарственного препарата Эсперавир^® на способность управлять автомобилем не проводилось.

Во время лечения следует воздержаться от управления автомобилем, а также занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Нет данных о случаях передозировки лекарственных препаратов с действующим веществом молнупиравир.

Лечение: в случае передозировки лекарственным препаратом Эсперавир^® лечение рекомендовано проводить на основе общих поддерживающих мер, включая мониторинг клинического состояния пациента. Ожидается, что гемодиализ не приведет к эффективной элиминации действующего вещества препарата.

Клинических исследований лекарственного взаимодействия с молнупиравиром не проводилось. На основании ограниченного количества доступных данных in vitro не выявлено существенных рисков клинически значимого лекарственного взаимодействия при приеме молнупиравира в дозе 800 мг каждые 12 ч в течение 5 дней.

Молнупиравир гидролизуется с образованием N-гидроксицитидина (NHC) раньше, чем он достигает системного кровотока. Захват NHC и его метаболизм до рибонуклеозид-трифосфата (NHC-TP) опосредуются теми же путями, которые участвуют в метаболизме эндогенных пиримидинов. NHC не является субстратом основных метаболизирующих лекарственные препараты ферментов или транспортеров. На основании исследований in vitro, ни молнупиравир, ни NHC не являются ингибиторами или индукторами основных метаболизирующих лекарственные препараты ферментов или транспортеров. Исходя из этого, потенциальная способность молнупиравира или NHC взаимодействовать с одновременно принимаемыми препаратами считается маловероятной.