Илсира^® (Ilsira)

Рекомбинантное человеческое моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6). Левилимаб связывается и блокирует как растворимые (рИЛР), так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (мИЛ-6Р). Блокада обеих форм рецептора позволяет предотвратить развитие ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, в т.ч. препятствует активации антиген-представляющих клеток, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовии, стимуляция остеокластогенеза - эрозии хрящевой ткани, остеопороз), кроме того ИЛ-6 - единственный цитокин, непосредственно индуцирующий синтез острофазовых белков в гепатоцитах: СРБ, фибриногена, сывороточного амилоидного белка А - SАА, гепсидина, лептина.

Специфическая противовоспалительная активность левилимаба продемонстрирована в тестах in vitro и in vivo. Левилимаб оказывает антипролиферативное действие на культуру клеток DS-1, вызывая дозозависимое ингибирование роста клеток.

На модели коллаген-индуцированного артрита у яванских макак (Macaca fascicularis) многократное (1 раз в неделю в течение 7 недель) п/к введение левилимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (значимое снижение выраженности воспалительных и дегенеративных изменений хрящевой ткани). Кроме того, ИЛ-6 является ключевым цитокином в развитии массивного высвобождения цитокинов ("цитокинового шторма") у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая деплецирующие агенты (в частности моноклональные антитела к рецепторам Т- и В-лимфоцитов), а также в формировании острого респираторного дистресс-синдрома при тяжелых инфекционных заболеваниях, в т.ч. у пациентов с COVID-19.

Динамика фармакодинамических маркеров (нарастание концентрации рИЛ6Р, насыщение мИЛ6Р, нарастание ИЛ-6 и снижение концентрации СРБ) свидетельствует о высокоэффективной нейтрализации рецепторов ИЛ-6 препаратом левилимаб, что в свою очередь проявляется быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации СРБ, отражающим эффективное подавление воспалительного процесса у пациентов с активным ревматоидным артритом.

При однократном п/к введении левилимаба пациентам с ревматоидным артритом активное вещество обнаруживается в сыворотке крови в течение 2-24 ч, и его концентрация нарастает, достигая C_max через 96 ч, с последующим снижением. C_max левилимаба в сыворотке крови после первого введения при еженедельном ведении и введении 1 раз в 2 недели значимо не различалась и составляла 17543 [10975; 28323] нг/мл и 21168.5 [11248; 28338] нг/мл.

После первого введения левилимаба пациентам значения AUC_{(0-168 ч)} составляли 1866231 [1297632-3719014] (нг/мл)×ч для группы пациентов с еженедельным введением и 2152996.5 [1323711-3081436] (нг/мл)×ч для группы с введением 1 раз в 2 недели. При многократном введении левилимаба значения AUC_{(0-2016 ч)} составили 189580779 [134794695; 230680771] (нг/мл)×ч при введении 1 раз в неделю и 50763951 [34465213.5; 65810194.5] (нг/мл)×ч при введении 1 раз в 2 недели.

При повторных введениях левилимаба пациентам с ревматоидным артритом C_max-mult нарастала и достигал значений 201024 [151563-246408] нг/мл при еженедельном введении и 51570 [37201-71740] нг/мл при введении 1 раз в 2 недели. При этом Т_max  составляло 1848 [1512; 2016] ч и 1848 [1512; 1848] ч при еженедельном введении и введении 1 раз в 2 недели соответственно.

V_d в равновесном состоянии составлял 7871.029 [4226.795; 13363.547] мл при введении 1 раз в неделю и 7130.453 [5532.978; 11387.959] мл при введении 1 раз в 2 недели.

О накоплении левилимаба при многократном введении свидетельствовал коэффициент кумуляции (AR), который составлял 10.932 [6.446; 14.178] для еженедельного введения, 2.593 [1.902; 4.164] для введения 1 раз в 2 недели.

При повторных введениях отмечается накопление левилимаба, с ростом C_max в 6.5-14.2 раза при еженедельном введении и в 1.9-4.2 раза при введении 1 раз в 2 недели. Таким образом, п/к введение левилимаба 1 раз в неделю обеспечивает более высокую сывороточную концентрацию и экспозицию у пациентов с активным ревматоидным артритом.

Значения показателей, характеризующих период элиминации, зависели от дозы левилимаба, что говорит о нелинейной фармакокинетике левилимаба, обусловленной мишень-опосредованными распределением и элиминацией. Общий клиренс левилимаба после однократного введения в дозе 2.2 мг/кг составлял 35.288 мл/ч.

Патогенетическая терапия синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции (CОVID-19).

Ревматоидный артрит  умеренной или высокой степени активности у взрослых с отсутствием адекватного ответа на терапию одним или несколькими болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами, в т.ч, для торможения рентгенологической прогрессии. Левилимаб применяется в cоставе комбинированной терапии с метотрексатом  и/или другими синтетическими базисными противовоспалительными препаратами.

Применяется под наблюдением врача.

Вводят п/к или инфузионно.

Схема лечения зависит от показаний, переносимости лекарственного средства.

Инфекции и инвазии: часто - инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, латентный туберкулез, туберкулез легких, опоясывающий герпес (Herpes Zoster),  герпес ротовой полости; нечасто - флегмона.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения;  часто - лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД, в т.ч. изолированное повышение систолического и диастолического АД.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - токсический гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - дерматит; нечасто - крапивница, сыпь.

Общие нарушения: часто - реакции в месте введения; нечасто - гиперчувствительность в месте инъекции.

Лабораторные и инструментальные данные:  очень часто - повышение активности АЛТ, повышение концентрации холестерина в крови; часто - повышение концентрации  триглицеридов в крови, повышение активности  АСТ, повышение уровня билирубина крови, положительный результат исследования высвобождения интерферона гамма, увеличение числа лимфоцитов, повышение уровня ЛПНП, положительный результат внутрикожного диагностического теста на туберкулез; нечасто - повышение уровня ЛПВП,  увеличение массы тела, повышение уровня глюкозы крови.

Повышенная чувствительность к левилимабу; клинически значимые активные инфекции, включая туберкулез, сифилис, ВИЧ; cепсис, обусловленный патогенами, отличными от COVID-19; вирусный гепатит В; нейтропения менее 0.5×10⁹/л; тромбоцитопения менее 50×10⁹/л; повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 5 раз ВГН; печеночная недостаточность, соответствующая нарушению функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью; почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ менее 30 мл/мин); беременность, грудное вскармливание; комбинированное применение с ингибиторами ФНОα или применение в течение 1 месяца после завершения терапии моноклональными антителами к ФНОα; возраст до 18 лет; беременность, грудное вскармливание.

С осторожностью

Пациенты с дивертикулитом, дивертикулезом и язвенным поражением органов ЖКТ, в т.ч. в анамнезе, в связи с риском перфорации ЖКТ; пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов; хронические и рецидивирующие инфекции  или с указаниями в анамнезе на них; сопутствующие заболевания, предрасполагающие к развитию инфекций; период ранней реконвалесценции после тяжелых и среднетяжелых инфекционных заболеваний; период после недавно проведенной вакцинации живыми вакцинами; пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью), пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ 30 мл/мин);  пациенты  пожилого возраста.

Противопоказание: печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Противопоказание: почечная недостаточность тяжелой степени и в терминальной стадии (СКФ<30 мл/мин).

Применение препарата, содержащего левилимаб, возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

До начала приема препарата, содержащего левилимаб, необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности левилимаба и рисках, связанных с его применением (в т.ч. о риске влияния на эмбрион и плод), и получить письменное согласие на применение препарата.

Учитывая иммуносупрессивное действие левилимаба, терапия потенциально может приводить к обострению хронических инфекций и повышению риска первичного инфицирования. При реактивации гепатита В терапию левилимабом следует прекратить и назначить соответствующую противовирусную терапию.

Перед применением левилимаба и в ходе терапии необходимо проводить стандартный скрининг на туберкулез. Пациентам с латентным туберкулезом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулезной терапии перед началом терапии левилимабом.

С осторожностью применять левилимаб у пациентов с АЧН <2×10⁹/л. При снижении АЧН <0.5×10⁹/л терапию левилимабом следует отменить. Следует оценивать число нейтрофилов через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической ситуацией.

С осторожностью применять левилимаб при числе тромбоцитов ниже 100×10⁹/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50×10⁹/мкл. Следует оценивать число тромбоцитов через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Следует оценивать показатели активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Следует оценивать показатели липидного обмена через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Наличие алкогольной или наркотической зависимости, а также психических расстройств может стать причиной несоблюдения пациентом графика лечения левилимабом, что в свою очередь может привести к снижению эффективности терапии. Необходимо более тщательное наблюдение за пациентами с указанными состояниями в связи с отсутствием результатов клинических исследований у данной категории пациентов и возможностью повышенного риска развития гепатотоксичности и других неблагоприятных последствий.

При возникновении анафилактических или других серьезных аллергических реакций применение левилимаба следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, испытывающим головокружение при применении левилимаба не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами в ходе лечения левилимабом, т.к. клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках клинических исследований не проводилась. Вакцинация живыми вакцинами до начала терапии левилимабом, а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям.