Лонсурф^® (Lonsurf)

Комбинация состоит из противоопухолевого аналога нуклеозида на основе тимидина, трифлуридина, и ингибитора тимидинфосфорилазы (ТФ), типирацила гидрохлорида, в молярном отношении 1:0.5 (массовое отношение 1:0.471).

После попадания в раковые клетки трифлуридин фосфорилируется тимидинкиназой, далее метаболизируется в клетках до субстрата ДНК и непосредственно встраивается в ДНК, тем самым нарушая функцию ДНК и предотвращая пролиферацию клеток.

Однако после перорального приема трифлуридин быстро распадается под действием ТФ  и легко метаболизируется при первом прохождении через печень; поэтому в состав комбинации включен ингибитор ТФ типирацила гидрохлорида.

Обладает противоопухолевой активностью в отношении как чувствительных, так и резистентных к 5-фторурацилу (5-ФУ) линий клеток колоректального рака.

Цитотоксическая активность в отношении нескольких ксенотрансплантатов опухоли человека в значительной степени коррелировала с количеством трифлуридина, включенного в ДНК.

Это указывает на то, что данный механизм действия является основным для этой комбинации.

После приема однократной дозы  среднее время достижения C_max  для трифлуридина и типирацила гидрохлорида составляло около 2 ч и 3 ч соответственно.

По результатам фармакокинетических исследований после многократного приема данной комбинации  (в дозе 35 мг/м²  2 раза/сут в течение 2 недель (5 дней в неделю с 2-дневным перерывом) с последующим 14-дневным интервалом, с повторением данного цикла каждые 4 недели) AUC от точки 0 до последней определяемой концентрации (AUC_0-last) для трифлуридина была приблизительно в 3 раза больше, а C_max была приблизительно в 2 раза выше после многократного приема (12-й день 1 цикла) комбинации, чем после приема однократной дозы (1-й день 1 цикла).

Однако накопления типирацила гидрохлорида не наблюдалось также, как и накопления трифлуридина при последующих циклах приема комбинации  (12 день 2 и 3 циклов).

После многократного приема комбинации (35 мг/м² 2 раза/сут) у пациентов с солидными опухолями на поздних стадиях среднее время достижения C_max  для трифлуридина и типирацила гидрохлорида составляло около 2 ч и 3 ч соответственно.

При однократном приеме комбинации (35 мг/м²) среднее значение AUC_0-last трифлуридина увеличивалось в 37 раз, а Cmax  в 22 раза на фоне уменьшения вариабельности по сравнению с изолированным приемом трифлуридина (35 мг/м²).

Связывание трифлуридина с белками плазмы у человека составляет  более 96%, в основном с альбуминами сыворотки крови. Связывание типирацила гидрохлорида с белками плазмы крови составляло менее 8%. После приема однократной дозы данной комбинации у пациентов с солидными опухолями на поздних стадиях кажущийся V_d трифлуридина и типирацила гидрохлорида составлял 21 л и 333 л соответственно.

Трифлуридин в основном метаболизируется посредством ТФ с образованием неактивного метаболита FTY. После всасывания трифлуридин метаболизируется и выводится с мочой в виде изомеров FTY и трифлуридина глюкуронида. Были обнаружены и другие второстепенные метаболиты - 5-карбоксиурацил и 5-карбокси-2'-дезоксиуридин, но их концентрации в плазме крови и в моче были низкими или следовыми.

Типирацила гидрохлорид не метаболизируется во фракции печени человека S9 или в криоконсервированных гепатоцитах человека. Типирацила гидрохлорид является основным компонентом, а 6-гидроксиметилурацил -  основным метаболитом, который неизменно определялся в плазме крови, моче и кале человека.

После многократного приема данной комбинации в рекомендуемой дозе и стандартном режиме дозирования средний Т_1/2 для трифлуридина в 1-й день 1 цикла и на 12-й день 1 цикла составлял 1.4 ч и 2.1 ч соответственно. Средние значения Т_1/2для типирацила гидрохлорида в 1-й день 1 цикла и в 12-й день 1 цикла составляли 2.1 ч и 2.4 ч соответственно.

После приема однократной дозы у пациентов с солидными опухолями поздних стадий клиренс при пероральном приеме (CL/F) для трифлуридина и типирацила гидрохлорида составлял 10.5 л/ч и 109 л/ч соответственно.

После приема однократной пероральной дозы комбинации с трифлуридином, меченным [¹⁴C], общее совокупное выделение радиоактивности составляло 60% от принятой дозы. Большая часть выделенной радиоактивности выводилось с мочой (55% от принятой дозы) в течение 24 ч, а на выведение с калом и с выдыхаемым воздухом приходилось вместе менее 3%.

После приема однократной пероральной дозы комбинации  с типирацила гидрохлоридом, меченным [¹⁴C], выведенная радиоактивность составляла 77% от принятой дозы, которая на 27% выводилась с мочой и на 50% - с калом.

Колоректальный рак (в  комбинации с бевацизумабом).

Рак желудка (в качестве монотерапии).

Для приема внутрь.

Применяется в качестве монотерапии или в комбинации с бевацизумабом.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от площади поверхности тела.

Дозу корректируют в зависимости от тяжести  побочных реакций.

Инфекции и инвазии:  часто - инфекция нижних дыхательных путей; нечасто - сепсис у пациента с нейтропенией, инфекция желчевыводящих путей, инфекция желчевыводящих путей,  инфекция верхних дыхательных путей, инфекция, обусловленная грибами рода Candida, конъюнктивит, опоясывающий герпес, грипп;  редко - инфекционный энтерит, септический шок, гингивит, дерматофития стоп.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - боль, связанная со злокачественным новообразованием.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; часто - фебрильная нейтропения, лимфопения; нечасто - панцитопения, лейкоцитоз, эритропения, моноцитопения, моноцитоз; редко - гранулоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита; часто - гипоальбуминемия; нечасто - обезвоживание, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокальциемия,  гипокалиемия, гипонатриемия, гипофосфатемия; редко - подагра, гипернатриемия.

Психические нарушения: нечасто - чувство тревоги, бессонница.

Со стороны нервной системы: часто дисгевзия; нечасто - головокружение, головная боль, нейропатия периферическая, парестезия, летаргия, нейротоксичность; редко - чувство жжения, дизестезия, гиперестезия, гипестезия, синкопе.

Со стороны органа зрения: катаракта, диплопия, синдром сухого глаза, нечеткость зрения, снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто - вертиго; редко - дискомфорт в ухе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - стенокардия, аритмия, сердцебиение, артериальная гипертензия, приливы крови, артериальная гипотензия; редко - эмболия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка; нечасто - тромбоэмболия легочной артерии, дисфония, кашель, эпистаксис; редко - ринорея,  боль в ротоглотке (орофарингеальная),  плевральный выпот.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота; часто - боль в животе, стоматит, запор; нечасто - кишечная непроходимость, желудочно-кишечное кровотечение, колит, язвенные поражения в полости рта, вздутие живота, воспаление заднего прохода, диспепсия, метеоризм, гастрит, ГЭРБ, глоссит, нарушенная эвакуация содержимого желудка, рвотные позывы, патология со стороны зубов; редко - асцит, острый панкреатит, частичная кишечная непроходимость, запах изо рта, полип щеки, частичная кишечная непроходимость, кровоточивость десен,  эзофагит, заболевание периодонта, прокталгия,  рефлюкс-гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:  нечасто - гипербилирубинемия; нечасто - редко - дилатация желчевыводящих.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, сухость кожи, зуд, сыпь;  нечасто - поражение ногтей,  синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, акне, гипергидроз, крапивница; редко - пузыри, эритема, реакция фоточувствительности, шелушение кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия, мышечная слабость, боль в конечности, боль в костях, дискомфорт в конечностях, мышечные спазмы; редко - отечность в области сустава.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия; нечасто - почечная недостаточность, гематурия, нарушение мочеиспускания; редко - неинфекционный цистит, лейкоцитурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:  редко - менструальное нарушение.

Общие нарушения: очень часто - быстрая утомляемость; часто - пирексия, мукозит, недомогание, отек; нечасто - ухудшение общего физического состояния, боль, ощущение изменения температуры тела; редко - ксероз.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - уменьшение массы тела,  повышение активности  печеночных ферментов, повышение активности ЩФ; нечасто - повышение активности ЛДГ, повышение уровня С-реактивного белка, повышение уровня креатинина в крови,  повышение уровня мочевины  в крови, повышение гематокрита, повышение МНО; редко - повышение АЧТВ, удлинение интервала QT на ЭКГ, снижение уровня общего белка.

Не рекомендуется применять у пациентов с терминальной стадией болезни почек (КК < 15 мл/мин, или требуется диализ), поскольку у таких пациентов его применение не было изучено.

Пациентам с почечной недостаточностью требуется тщательное наблюдение в период лечения; пациентам с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени следует наблюдать с большей частотой на предмет выявления развития гематологической токсичности.

Эффективность и безопасность препарата у детей и подростков  в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Коррекция начальной дозы у пациентов 65 лет и старше не требуется. Данные по эффективности и безопасности у пациентов старше 75 лет ограничены.

Перед началом терапии необходимо получить результаты общего анализа крови и затем проводить анализы по мере необходимости для контроля явлений токсичности, но не реже, чем перед каждым циклом терапии.

Не следует начинать терапию, если абсолютное число нейтрофилов менее 1.5×10⁹/л, если количество тромбоцитов менее 75×10⁹/л, или если после применения предшествующей терапии у пациента отмечаются неразрешившиеся клинически значимые явления негематологической токсичности 3 или 4 степени.

Учитывая, что большинство из серьезных инфекций  отмечались на фоне угнетения функции костного мозга, за состоянием пациента необходимо внимательно наблюдать и принимать меры в соответствии с клиническими показаниями, такие как назначение антибиотиков и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Пациенты с тошнотой, рвотой, диареей и другими явлениями токсичности со стороны ЖКТ подлежат тщательному наблюдению, а при наличии клинических показаний следует применять противорвотные средства, противодиарейные средства и другие меры, такие как восполнение потери жидкости/электролитов. При необходимости следует корректировать дозу (отложить применение лекарственного препарата и/или снизить дозу).

Частота развития серьезных, тяжелых побочных реакций и побочных реакций, при которых требуется изменение дозы, имеет тенденцию увеличиваться с увеличением степени почечной недостаточности. Кроме того, у пациентов с умеренным нарушением функции почек отмечалась более высокая экспозиция трифлуридина и типирацила гидрохлорида, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек или с пациентами с почечной недостаточностью легкой степени.

Пациентам с почечной недостаточностью требуется тщательное наблюдение в период лечения; пациентам с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени следует наблюдать с большей частотой на предмет выявления развития гематологической токсичности.

Не рекомендуется применение при исходной печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени.

Трифлуридин является субстратом для нуклеозидных транспортеров CNT1, ENT1 и ENT2. Поэтому при применении лекарственных средств, которые взаимодействуют с этими транспортерами, требуется соблюдать осторожность.

Типирацила гидрохлорид являлся субстратом для OCT2 и MATE1, поэтому концентрация может повышаться при одновременном применении данной комбинации с ингибиторами OCT2 или MATE1.

Необходимо соблюдать осторожность при применении лекарственных средств, которые являются субстратами тимидинкиназы человека, например, зидовудина. Такие лекарственные средства при совместном применении с данной комбинацией могут конкурировать с эффектором, трифлуридином, за активацию посредством тимидинкиназы. Поэтому при применении противовирусных лекарственных средств, которые являются субстратами тимидинкиназы человека, следует учитывать возможное снижение эффективности противовирусного лекарственного средства и рассмотреть необходимость перехода на альтернативный противовирусный лекарственный препарат, который не является субстратом тимидинкиназы человека, такой как ламивудин, диданозин и абакавир.

Неизвестно, может ли применение данной комбинации  снижать эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны также использовать барьерный метод контрацепции.