НАТАЛИЗУМАБ (NATALIZUMAB) ОПИСАНИЕ

Селективный ингибитор молекул адгезии, связывающийся с α4-субъединицей человеческого интегрина, в большом количестве экспрессирующегося на поверхности всех лейкоцитов, за исключением нейтрофилов. Натализумаб специфически связывается с α4β1-интегрином, блокируя при этом взаимодействие с соответствующим рецептором, адгезивной молекулой клеток сосудов (VCAM-1) и лигандом остеопонтина, доменом фибронектина, образовавшимся в результате альтернативного сплайсинга, соединительным сегментом-1 (CS-1). Кроме этого, натализумаб блокирует взаимодействие α4β7-интегрина с молекулой адгезии слизистой оболочки, адрессином-1 (MadCAM-1). Влияние на эти молекулярные взаимодействия препятствует миграции мононуклеарных лейкоцитов через эндотелий в очаги воспаления паренхиматозных органов. Дальнейший механизм действия натализумаба может быть обусловлен подавлением воспалительных реакций в пораженных тканях путем подавления взаимодействия α4- экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами во внеклеточном веществе и на клетках паренхимы. Таким образом, натализумаб может подавлять воспалительную активность в пораженных тканях и дальнейшее привлечение иммунных клеток к очагу воспаления.

Считается, что повреждение тканей головного мозга при рассеянном склерозе происходит при переходе активированных Т-лимфоцитов через ГЭБ. Миграция лейкоцитов через ГЭБ включает взаимодействие между молекулами адгезии на поверхности активированных лейкоцитов и эндотелием кровеносных сосудов. Взаимодействие между α4β1 и его мишенями является важным компонентом патогенеза формирования очагов воспаления в головном мозге, поэтому нарушение этих взаимодействий снижает активность воспаления.

При нормальных условиях VCAM-1 не экспрессируется в паренхиме головного мозга. Однако в присутствии провоспалительных цитокинов происходит усиление экспрессии VCAM-1 в клетках эндотелия и, возможно, в глиальных клетках, находящихся вблизи очага воспаления.

В условиях воспаления ЦНС при рассеянном склерозе  взаимодействие α4β1 с VCAM-1, CS-1 и остеопонтином опосредует прочную адгезию и миграцию лейкоцитов в головном мозге и может усиливать воспалительный каскад в тканях ЦНС. Блокада молекулярного взаимодействия α4β1 с его мишенями снижает воспалительную активность в паренхиме головного мозга при рассеянном склерозе и подавляет дальнейшее привлечение иммунных клеток в очаги воспаления, тем самым снижая образование или замедляя увеличение объема очагов при рассеянном склерозе.

Среднее значение плазменной C_max натализумаба после повторного в/в введения в дозе 300 мг пациентам с рассеянным склерозом  составляла 110±52 мкг/мл. Средняя остаточная C_ss натализумаба в период между инфузиями по схеме 1 раз в 4 недели варьировала от 23 до 29 мкг/мл. Минимальная остаточная концентрация в любое время периода лечения по схеме 1 раз в 6 недель была примерно на 60-70% ниже, чем при терапии по схеме 1 раз в 4 недели. Прогнозируемое время достижения C_ss  составляло приблизительно 24 недели.

Медиана V_d  в равновесном состоянии была равна 5.96 л (95% ДИ: 4.59-6.38 л). Популяционное медианное значение линейного клиренса было равно 6.1 мл/ч (95% ДИ: 5.75-6,33 мл/ч), расчетный средний T_1/2 был равен 28.2 дня.

Соответствующий 95-ому процентилю интервал для терминального T_1/2  варьирует от 11.6 до 46.2 дня.

Клиренс натализумаба увеличивался с массой тела, причем это происходило с отставанием от пропорциональности; например, изменение массы тела на ±43% приводит к изменению клиренса на -33% до 30%.

Персистирующие антитела к натализумабу повышают его клиренс примерно в 2,45 раза, что соответствует наблюдаемому снижению концентрации натализумаба у пациентов с персистирующими антителами.

Для монотерапии высокоактивных форм ремиттирующего рассеянного склероза.

Инфекции и инвазии:  очень часто назофарингит, инфекция мочевыводящих путей; часто - инфекции, вызванные вирусом герпеса; нечасто - прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ); редко - офтальмогерпес;  частота неизвестна - герпетический менингоэнцефалит, JC-вирусная гранулярно-клеточная нейронопатия, некротизирующая герпетическая ретинопатия.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия;  нечасто - тромбоцитопения, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), эозинофилия; редко - гемолитическая анемия, ядерные эритроциты.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность; нечасто - анафилактическая реакция, воспалительный синдром восстановления иммунитета.

Со стороны нервной системы:  очень часто - головная боль, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гиперемия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:  редко - гипербилирубинемия; частота неизвестна - повреждение печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, крапивница;  редко - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - утомляемость; часто - лихорадка, озноб, реакция в месте инфузии, реакция в месте введения инъекции; нечасто - отек лица.

Лабораторные и инструментальные данные:  часто - повышение активности ферментов печени, образование антител к натализумабу.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: очень часто - реакции, связанные с инфузией.

Повышенная чувствительность к натализумабу;  прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ); повышенный риск инфекции условно-патогенными микроорганизмами, в т.ч. иммунодефицитные состояния (например, пациенты, получающие или получавшие иммунодепрессанты); одновременное применение с другими препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза; наличие выявленных злокачественных новообразований в активной фазе, за исключением базальноклеточного рака кожи; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

Исследований по оценке эффектов натализумаба при нарушенной функции печени не проводилось.

Механизм выведения и результаты популяционных исследований фармакокинетики позволяют предположить, что натализумаб можно назначать пациентам с нарушенной функцией печени без изменения дозы.

В случае выявления выраженных поражений печени, тромбоцитопении следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Исследований по оценке эффектов натализумаба при нарушенной функции  почек не проводилось.

Механизм выведения и результаты популяционных исследований фармакокинетики позволяют предположить, что натализумаб можно назначать пациентам с нарушенной функцией почек без изменения дозы.

Безопасность и эффективность натализумаба у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Применение  у пациентов старше 65 лет не рекомендуется из-за отсутствия данных о безопасности для этой категории пациентов.

Пациенты должны оставаться под наблюдением во время инфузии и в течение 1 часа после ее завершения. В лечебном учреждении должно быть все необходимое для лечения реакций гиперчувствительности. При первых признаках реакции гиперчувствительности следует прекратить введение натализумаба и немедленно начать лечебные мероприятия. У пациентов с  реакциями гиперчувствительности на натализумаб следует окончательно прекратить терапию натализумабом.

Применение данного препарата ассоциировалось с повышенным риском развития ПМЛ, условно-патогенной инфекцией, вызванной JC-вирусом, которая может привести к смертельному исходу или тяжелой инвалидизации. В связи с наличием повышенного риска развития ПМЛ врач и пациент должны в индивидуальном порядке рассмотреть соотношение пользы и риска. На всем протяжении терапии необходимо регулярное наблюдение за пациентами, кроме того, самих пациентов и осуществляющих уход за ними лиц следует проинформировать о характерных для ПМЛ ранних симптомах и жалобах. JC-вирус также вызывает развитие гранулярно-клеточной нейронопатии. По своим симптомам данное заболевание схоже с ПМЛ (т. е. наблюдается мозжечковый синдром).

Исследование на наличие антител к JC-вирусу следует проводить до начала лечения натализумабом  или у пациентов, уже получающих натализумаб, с неизвестным статусом антител к JC-вирусу.

Начинать терапию натализумабом  следует только при наличии результатов МРТ, проведенной не ранее чем за 3 месяца до момента начала терапии. Данная МРТ является базовой. Каждое следующее исследование МРТ должно  проводиться не реже 1 раза в год. У пациентов с более высоким риском развития ПМЛ следует рассмотреть необходимость более частого проведения МРТ по сокращенному протоколу, т. е. каждые 3 или 6 месяцев.

У любого пациента с рассеянным склерозом, получающего натализумаб, в случае возникновения неврологических симптомов и/или новых очагов в головном мозге на МРТ в ходе дифференциальной диагностики необходимо исключить ПМЛ. Зарегистрированы случаи бессимптомной ПМЛ, при которых диагноз был поставлен на основании МРТ и выявления ДНК JC-вируса в спинномозговой жидкости.

У пациентов с отрицательным результатом анализа на антитела к JC-вирусу риск ПМЛ все равно сохраняется, что может быть связано с такими причинами, как инфицирование JC-вирусом, колебания концентрации антител к JC-вирусу, а также ложноотрицательный результат анализа на наличие антител. Повторный анализ у пациентов без антител к JC-вирусу рекомендуется каждые 6 месяцев. У ранее не получавших иммунодепрессанты пациентов с низким индексом повторный анализ также рекомендуется проводить каждые 6 месяцев по достижении 2 лет терапии.

У пациентов из группы высокого риска лечение натализумабом следует продолжать, только если польза превышает риск.

Зарегистрированы случаи развития ПМЛ после отмены натализумаба у пациентов без признаков, характерных для данного заболевания на момент отмены. Пациентам и врачам необходимо продолжать тот же протокол мониторинга и сохранять настороженность на предмет новых жалоб или симптомов, характерных для ПМЛ, в течение примерно 6 месяцев после отмены натализумаба.

При развитии ПМЛ необходимо навсегда прекратить терапию натализумабом.

Необходим мониторинг с целью выявления воспалительного синдрома восстановления  иммунитета, а также надлежащее лечение воспаления, наблюдающегося при выздоровлении после ПМЛ.

При развитии инфекции условно-патогенными микроорганизмами следует навсегда прекратить терапию натализумабом.

У пациентов, ранее получавших иммунодепрессанты, натализумаб следует применять  с осторожностью; необходимо дождаться восстановления функции иммунной системы. Перед применением натализумаба лечащий врач должен оценить каждый отдельный случай, чтобы выявить возможные признаки иммунодефицита.

В случае выявления выраженных поражений печени, тромбоцитопении следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Натализумаб оказывает слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После введения натализумаба может возникнуть головокружение.

Применение натализумаба в сочетании с другими препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза, противопоказано.