ИВОСИДЕНИБ (IVOSIDENIB) ОПИСАНИЕ

Ивосидениб является ингибитором мутантного фермента IDH1. Мутантный IDH1 преобразует альфа-кетоглутарат (α-KG) в 2-гидроксиглутарат (2-HG), который, в свою очередь, блокирует клеточную дифференцировку и способствует онкогенезу как гематологических, так и негематологических злокачественных новообразований.

Механизм действия ивосидениба, помимо способности снижать уровень 2-HG и восстанавливать клеточную дифференцировку, при применении по различным показаниям до конца не изучен.

После приема однократной пероральной дозы 500 мг медиана времени до достижения C_max составляла приблизительно 2 ч у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, получавших комбинацию ивосидениба и азацитидина, а также у пациентов с холангиокарциномой.

Согласно анализу популяционной фармакокинетики, средний кажущийся V_d ивосидениба в равновесном состоянии составляет 3.20 л/кг (CV%: 47.8) у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, получавших комбинацию ивосидениба и азацитидина, и 2,97 л/кг (CV%: 25.9) у пациентов с холангиокарциномой, получавших монотерапию ивосиденибом.

Ивосидениб был преобладающим компонентом (> 92%), определявшим общую радиоактивность в плазме здоровых добровольцев. Он в основном метаболизируется путем окисления, главным образом посредством CYP3A4, с незначительным вкладом N-дезалкилирования и гидролиза.

Ивосидениб индуцирует CYP3A4 (включая собственный метаболизм), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и может индуцировать CYP2C19 и UGT. Следовательно, он способен снизить системную экспозицию субстратов этих ферментов.

Ивосидениб ингибирует P-гликопротеин  in vitro и может индуцировать P-гликопротеин. Таким образом, он способен изменять системную экспозицию действующих веществ, транспортируемых преимущественно P-гликопротеин .

Данные in vitro свидетельствуют о том, что ивосидениб в клинически значимых концентрациях обладает способностью ингибировать ОАТ3, ОАТР1В1 и ОАТР1В3 и, следовательно, может повысить системную экспозицию субстратов ОАТ3, ОАТР1В1 или ОАТР1В3.

У пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, получавших комбинацию ивосидениба и азацитидина, средний кажущийся клиренс ивосидениба в равновесном состоянии составлял 4.6 л/ч (35%) при среднем терминальном T_1/2  98 ч (42%).

У пациентов с холангиокарциномой средний кажущийся клиренс ивосидениба в равновесном состоянии составлял 6.1 л/ч (31%) при среднем конечном T_1/2 129 ч (102%).

У здоровых добровольцев 77% однократной пероральной дозы ивосидениба обнаруживалось в кале, 67% - в неизмененном виде. Приблизительно 17% однократной пероральной дозы обнаруживалось в моче, 10% - в неизмененном виде.

В комбинации с азацитидином - для лечения  взрослых пациентов с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) с мутацией в гене изоцитратдегидрогеназы-1 (IDH1) R132, которым не показана стандартная индукционная химиотерапия.

В режиме монотерапии - для лечения взрослых пациентов с местно-распространенной или метастатической холангиокарциномой с мутацией в гене IDH1 R132, ранее получавших лечение, как минимум, в рамках одной линии системной терапии.

Перед началом приема ивосидениба  требуется подтвердить наличие у пациентов мутации в гене IDH1 R132 с использованием подходящего диагностического теста.

Внутрь  в дозе 500 мг  1 раз/сут.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - дифференцировочный синдром, лейкоцитоз, тромбоцитопения, нейтропения, анемия; часто - лейкопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита.

Психические нарушения: очень часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение; часто - периферическая нейропатия.

Со стороны пищеварительной системы:  очень часто - асцит, диарея, рвота, тошнота, боль в животе; часто - орофарингеальная боль.

Со стороны костно-мышечной системы:  очень часто - боль в конечностях, артралгия, боль в спине.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - удлинение интервала QT на ЭКГ,  повышение активности АЛТ, АСТ, повышение концентрации билирубина в крови; часто - снижение числа лейкоцитов, снижение числа тромбоцитов.

Повышенная чувствительность к ивосиденибу; совместное применение сильных индукторов CYP3A4 или дабигатрана; врожденный синдром удлиненного интервала QT; семейный анамнез внезапной смерти или полиморфной желудочковой тахикардии; продолжительность интервала QT/QTc > 500 мс, независимо от метода расчета корригированного интервала; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на беременность перед началом лечения ивосиденибом и избегать возникновения беременности во время терапии.

Женщины, способные к деторождению, и мужчины, партнерши которых способны к деторождению, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения ивосиденибом  и не менее 1 месяца после приема последней дозы.

Ивосидениб способен снижать системные концентрации гормональных контрацептивов, поэтому рекомендуется одновременное использование барьерного метода контрацепции.

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) не требуется. Рекомендуемая доза для пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по Чайлд-Пью) не определена. Необходимо соблюдать осторожность при применении  ивосидениба у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени и тщательно мониторировать состояние пациентов этой группы.

Коррекции дозы у пациентов нарушением функции почек легкой (рСКФ ≤ 60 до < 90 мл/мин/1.73 м²) или средней (рСКФ ≤ 30 до < 60 мл/мин/1.73 м²) степени не требуется. Рекомендуемая доза для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1.73 м²) не определена. Необходимо соблюдать осторожность при применении ивосидениба  у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и тщательно мониторировать состояние пациентов этой группы.

Коррекции дозы у пожилых пациентов (≥ 65 лет) не требуется.

Данные по применению у пациентов в возрасте 85 лет и старше отсутствуют.

Сообщалось о случаях дифференцировочного синдрома после начала лечения ивосиденибом. Данный синдром может угрожать жизни или приводить к смерти в отсутствие лечения. Дифференцировочный синдром связан с быстрой пролиферацией и дифференцировкой миелоидных клеток. Его симптомы включают: неинфекционный лейкоцитоз, периферические отеки, лихорадку, одышку, плевральный выпот, артериальную гипотензию, гипоксию, отек легких, пневмонит, перикардиальный выпот, сыпь, гиперволемию, синдром лизиса опухоли и повышенный уровень креатинина.

Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах дифференцировочного синдрома, необходимости немедленного обращения к лечащему врачу в случае их возникновения и необходимости постоянно иметь при себе памятку для пациента.

Следует проводить ЭКГ до начала лечения, по меньшей мере еженедельно в течение первых 3 недель терапии и ежемесячно в последующем, если продолжительность интервала QTc не будет превышать 480 мс. Любые отклонения требуют принятия незамедлительных мер. В случае типичной симптоматики следует назначать ЭКГ по клиническим показаниям. В случае обильной рвоты и/или диареи необходимо провести оценку нарушений электролитного баланса сыворотки крови, особенно гипокалиемии и гипомагниемии.

Пациентов следует информировать о риске удлинения интервала QT, его симптомах (сердцебиение, головокружение, обморок или даже остановка сердца), а также необходимости немедленного обращения к врачу в случае их возникновения.

Пациентам необходимо рекомендовать избегать употребления грейпфрутов и грейпфрутового сока во время лечения.

Ивосидениб является субстратом CYP3A4. Ожидается, что совместное применение сильных индукторов CYP3A4 (например, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифампицина, препаратов зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)) снизит концентрацию ивосидениба в плазме, в связи с этим совместное применение вышеуказанных препаратов с ивосиденибом  противопоказано.

Однократное введение ивосидениба в дозе 250 мг и введение итраконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут в течение 18 дней здоровым добровольцам увеличивало AUC ивосидениба на 169% (90% ДИ: 145, 195), не изменяя С_max. Совместно применение с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4 повышает концентрацию ивосидениба в плазме. Это способно повысить риск удлинения интервала QTc, поэтому во время лечения ивосиденибом следует по возможности рассматривать подходящие альтернативные лекарственные препараты, которые не являются умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4. Необходимо соблюдать осторожность при проведении лечения и тщательно контролировать параметры ЭКГ пациентов на предмет удлинения интервала QTc в отсутствие подходящего альтернативного лечения. При невозможности избежать применения умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 дозу ивосидениба следует снизить до 250 мг 1 раз/сут.

Совместное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QTc (например, антиаритмических средств, фторхинолонов, антагонистов 5-HT3-рецепторов, противогрибковых средств группы триазолов), может повышать риск удлинения интервала QTc, такого применения следует по возможности избегать во время лечения ивосиденибом. Необходимо соблюдать осторожность при проведении лечения и тщательно контролировать параметры ЭКГ на предмет удлинения интервала QTc в отсутствие подходящего альтернативного лечения.

Ивосидениб ингибирует P-гликопротеин и может индуцировать P-гликопротеин. Таким образом, он способен изменять системную экспозицию действующих веществ, транспортируемых преимущественно P-гликопротеином (например, дабигатран). Совместное применение дабигатрана противопоказано.

Ивосидениб ингибирует OAT3, полипептид 1B1, транспортирующий органические анионы (OATP1B1), и полипептид 1B3, транспортирующий органические анионы (OATP1B3). Следовательно, он способен повысить системную экспозицию субстратов OAT3 или OATP1B1/1B3. Совместного применения субстратов  ОАТ3 (например, бензилпенициллина, фуросемида) или чувствительных субстратов ОАТР1В1/1В3 (например, аторвастатина, правастатина, розувастатина) во время лечения ивосиденибом следует по возможности избегать. Необходимо соблюдать осторожность при проведении лечения в отсутствие подходящих альтернатив.

Если введение фуросемида (субстрат ОАТ3) клинически показано для лечения симптомов дифференцировочного синдрома, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления возможного нарушения электролитного баланса и удлинения интервала QTc.

Ивосидениб индуцирует CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и может индуцировать CYP2C19. Следовательно, он способен снизить системную экспозицию субстратов этих ферментов. Следует рассмотреть применение подходящих альтернатив, которые не являются субстратами CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 или CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном или субстратами CYP2C19, во время лечения ивосиденибом. При невозможности избежать применения таких лекарственных препаратов следует проводить мониторинг на предмет потери эффективности субстратов.

Итраконазол или кетоконазол не следует совместно применять с ивосиденибом из-за ожидаемого снижения противогрибковой эффективности этих препаратов.

Ивосидениб способен снижать системную концентрацию гормональных контрацептивов, поэтому рекомендуется одновременное использование барьерного метода контрацепции во время лечения и не менее 1 месяца после приема последней дозы ивосидениба.

Ивосидениб способен индуцировать УГТ и поэтому может снижать системную экспозицию субстратов этих ферментов (например, ламотриджина, ралтегравира). Следует рассмотреть применения подходящих альтернатив, не являющихся субстратами УГТ, во время лечения ивосиденибом. При невозможности избежать применения таких лекарственных препаратов следует проводить мониторинг на предмет снижения эффективности субстратов УГТ.