ИНАВОЛИСИБ (INAVOLISIB) ОПИСАНИЕ

Инаволисиб представляет собой ингибитор PI3K с ингибирующей активностью преимущественно в отношении PI3Kα. В условиях in vitro инаволисиб индуцировал деградацию мутированной каталитической альфа субъединицы PI3K p110α (кодируемой геном PIK3CA), ингибировал фосфорилирование нижележащей целевой AKT, уменьшал пролиферацию клеток и индуцировал апоптоз в клеточных линиях рака молочной железы с мутацией в гене PIK3CA. В условиях in vivo инаволисиб снижал рост опухоли на моделях ксенотрансплантатов с эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы с мутацией в гене PIK3CA. Комбинация инаволисиба с палбоциклибом и фулвестрантом усиливала подавление роста опухоли по сравнению с каждым из препаратов по отдельности или с двухкомпонентными комбинациями.

Зависимость экспозиция-ответ для эффективности инаволисиба до конца не охарактеризована. Динамика фармакодинамического ответа на инаволисиб неизвестна. Более высокая системная экспозиция инаволисиба была связана с более высокой частотой развития анемии ≥ 2 степени тяжести, гипергликемии ≥ 2 степени тяжести и коррекцией дозы инаволисиба в связи с развитием нежелательных реакций.

Медиана времени до достижения C_max в плазме крови составляла 3 ч  в равновесном состоянии после приема инаволисиба в дозе 9 мг 1 раз/сут натощак. При дозе 9 мг 1 раз/сут среднее геометрическое коэффициента накопления составило 2.04. Абсолютная биодоступность инаволисиба составила 76%. Среднее геометрическое отношение (СГО) (90% ДИ) для AUC_0-24 при сравнении показателя при получении препарата после приема пищи и натощак составило 0.895  после получения однократной дозы и 0.876 в равновесном состоянии. СГО (90% ДИ) для C_max при сравнении показателя при получении препарата после приема пищи и натощак составило 0.925  после получения однократной дозы и 0.910  в равновесном состоянии. Связывание инаволисиба с белками в плазме крови варьировало от 27% до 75% и, по-видимому, не зависело от концентрации в диапазоне исследованных концентраций. У человека предполагаемый V_d в равновесном состоянии при приеме инаволисиба внутрь составляет 155 л, а соотношение кровь/плазма составляет приблизительно 0.794.  Основной путь метаболизма - гидролиз. Общее количество метаболитов в выделяемых жидкостях составило 42% от принятой дозы (35% в кале и 7% в моче).  После приема внутрь однократной дозы 9 мг меченого радиоактивностью инаволисиба 48.5% полученной дозы было обнаружено в моче (40,4% в неизмененном виде) и 48% в кале (10,8% в неизмененном виде). Среднее геометрическое индивидуального T_1/2 инаволисиба составило 16.4 ч после получения однократной дозы 9 мг. Расчетный общий клиренс инаволисиба составляет 8,83 л/ч.

В комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом - для лечения гормонорезистентного, гормон-рецептор-положительного (HR-положительный), с отрицательным статусом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2-отрицательным), с мутацией гена PIK3CA местно-распространенного или метастатического рака молочной железы (РМЖ) после рецидива или прогрессирования на фоне адъювантной гормональной терапии или после ее завершения.

Для приема внутрь.

Рекомендуемая доза  составляет 9 мг 1 раз/сут, ежедневно. 

Применяют в комбинации с палбоциклибом и и фулвестрантом.

У женщин в пре-/перименопаузе инаволисиб вместе с фулвестрантом следует применять в комбинации с агонистом ЛГРГ.

Для пациентов мужского пола следует рассмотреть вариант лечения ЛГРГ агонистами в соответствии с местной клинической практикой.

Терапию инаволисибом  следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекция мочевыводящих путей,  инфекция COVID-19.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипергликемия, снижение аппетита, гипокалиемия; часто - гипокальциемия; нечасто - кетоацидоз.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны органа зрения: часто - сухость глаз.

Со стороны пищеварительной системы:  очень часто - стоматит, диарея, тошнота, рвота; часто - диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, алопеция, сухость кожи.

Общие нарушения: очень часто - утомляемость.

Лабораторные нарушения: очень часто - повышение активности АЛТ, снижение массы тела, снижение числа (общего и абсолютного) нейтрофилов, снижение гемоглобина, повышение уровня глюкозы (натощак), снижение числа тромбоцитов, снижение числа (абсолютного) лимфоцитов, снижение уровня кальция, калия, натрия, магния, повышение уровня креатинина, повышение активности АЛТ креатинина,  снижение уровня альбумина, повышение активности липазы (натощак); часто - повышение уровня инсулина в крови, снижение уровня глюкозы (натощак).

Безопасность и эффективность инаволисиба  у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Перед началом терапии инаволисибом следует проверить уровень глюкозы натощак в плазме/крови и показатель HbA1C, а также оптимизировать уровень глюкозы натощак у всех пациентов.

Состояние пациентов следует контролировать на предмет развития признаков и симптомов стоматита. В зависимости от степени тяжести стоматита следует прервать лечение, уменьшить дозу или полностью прекратить прием инаволисиба.

Состояние пациентов следует контролировать на предмет развития признаков и симптомов диареи. Следует рекомендовать пациентам увеличить количество потребляемой жидкости и начать противодиарейное лечение при первых признаках диареи во время терапии инаволисиб. В зависимости от степени тяжести диареи следует прервать лечение, уменьшить дозу или полностью прекратить прием инаволисиба.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время терапии инаволисибом отмечалась утомляемость, поэтому пациентам с таким симптомом следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Инаволисиб индуцирует изоферменты CYP3A и CYP2B6.

Инаволисиб представляет собой зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A.

Инаволисиб является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Пациентки с детородным потенциалом должны использовать эффективные негормональные методы контрацепции во время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.

Неизвестно, проникает ли инаволисиб в семенную жидкость. Чтобы избежать потенциального воздействия на плод во время беременности, пациентам мужского пола, партнерши которых обладают детородным потенциалом или беременны, следует использовать презерватив во время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы инаволисиба.