Релонова (Relonova) инструкция по применению

Механизм действия

Ризатриптан избирательно и с высоким сродством связывается с рецепторами человека 5-НТ1В и 5-НТ1D и практически не влияет на фармакологическую активность на 5-НТ2, 5-НТ3; α₁-, и α₂- и β- адренорецепторы; допаминовые D₁-, D₂-рецепторы; гистаминовые H₁-рецепторы; м-холинорецепторы или бензодиазепиновые рецепторы.

Фармакодинамические эффекты

Терапевтическая эффективность ризатриптана при лечении мигренозной головной боли может быть объяснена его агонистическим действием на рецепторы 5-НТ1В и 5-НТ1D на экстрацеребральных внутричерепных сосудах, которые, как предполагается, расширяются во время приступов, и на чувствительные нервы тройничного нерва, которые их иннервируют. Активация рецепторов 5-НТ1В и 5-НТ1D может привести к сужению вызывающих боль внутричерепных кровеносных сосудов и ингибированию высвобождения нейропептидов, тем самым уменьшая воспаление в чувствительных тканях и уменьшая центральную передачу боли через центральные тройничные нервы.

Клиническая эффективность и безопасность

Взрослые

Эффективность ризатриптана при лечении острых приступов мигрени была установлена в четырех многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях, в которых участвовали более 2000 пациентов, получавших ризатриптан в дозе 5 мг или 10 мг в течение 1 года. Облегчение головной боли наступало через 30 мин после приема первой дозы, а показатель эффективности (уменьшение умеренной или сильной головной боли до слабой боли или отсутствия боли) через 2 ч после приема 10 мг ризатриптана составило 67-77%, после приема 5 мг ризатриптана - 60-63% в сравнении с 23-40% в группе плацебо. Несмотря на то, что не ответившие на применение ризатриптана пациенты, не получали повторную дозу препарата для лечения того же приступа, остается вероятность возникновения терапевтического эффекта при следующих приступах. Ризатриптан также облегчал дискомфорт, тошноту, светобоязнь и фонофобию, связанные с мигренью.

Ризатриптан остается эффективным при лечении менструальной мигрени, то есть мигрени, которая возникает в течение 3 дней до или после начала менструации.

Безопасность препарата Релонова оценивалась при проведении клинического исследования биоэквивалентности. Все нежелательные явления имели легкую степень тяжести, связь с приемом препарата расценивалась как возможная.

Дети (от 12 до 17 лет)

Эффективность ризатриптана в форме таблеток диспергируемых во рту оценивалась в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах (n = 570). Группа пациентов не чувствительна к лечению НПВП и парацетамолом. Пациенты с соответствующей мигренью сначала принимали плацебо или ризатриптан через 30 мин после начала приступа. После 15-минутного введения плацебо у пациентов, получивших плацебо или ризатриптан, развивался приступ мигрени. Пациенты получали дозу в зависимости от их массы тела: от 20 кг до <40 кг – 5 мг ризатриптана; ≥40 кг – 10 мг ризатриптана.

Дети (от 6 до 11 лет)

Эффективность ризатриптана в форме таблеток диспергируемых во рту также оценивалась у детей в возрасте от 6 до 11 лет в том же плацебо-контролируемом клиническом исследовании (n = 200). Доля пациентов с отсутствующей болью через 2 ч статистически значимо не отличалась у пациентов, принимавших ризатриптан и плацебо (39.8% и 30.4%, р = 0.269).

Данные доклинической безопасности

В доклинических исследованиях фармакологической безопасности, традиционные исследования токсичности многократных доз, генотоксичности, мутагенности, канцерогенного потенциала, репродуктивной токсичности не выявлено токсического действия препарата в терапевтических дозах, применяемых у человека. В доклинических исследованиях не обнаружено тератогенного действия на мышей, крыс или кроликов.

В этом расширенном групповом исследовании разница в 9% между активным лечением и плацебо наблюдалась для первичной конечной точки эффективности без боли (уменьшение от умеренной или сильной боли до отсутствия боли) через 2 ч после приема (31% для ризатриптана против 22% для плацебо (р = 0.025)). Никаких существенных различий для вторичной конечной точки обезболивания (уменьшение от умеренной или сильной боли до легкой или отсутствия боли) не наблюдалось.

Всасывание

После приема внутрь ризатриптан быстро и полностью абсорбируется. Средняя биодоступность таблеток при пероральном приеме составляет примерно 40-45%, а среднее значение C_max составляет 23.9 нг/мл и достигаются приблизительно через 1-1.5 ч (T_max). Среднее значение AUC составляет 76.5 нг×ч/мл. Пероральный прием таблеток ризатриптана во время богатого жиром завтрака не влияет на степень абсорбции ризатриптана, но абсорбция ризатриптана задерживается примерно на 1 ч.

Распределение

Ризатриптан незначительно (14%) связывается с белками плазмы. V_d составляет приблизительно 140 л у мужчин и 110 л у женщин.

Метаболизм

Ризатриптан в основном превращается в фармакологически неактивный метаболит индолилуксусную кислоту путем окислительного дезаминирования моноаминоксидазой А (МАО-А). N-монодесметил-ризатриптан, метаболит с активностью, аналогичной активности исходного соединения на рецепторы 5-HT1B/D1, образуется в небольшой степени, но не вносит существенного вклада в фармакодинамическую эффективность ризатриптана. Концентрация N-монодезметил-ризатриптана в плазме составляет около 14% от концентрации исходного соединения и выводится с аналогичной скоростью.

Другие второстепенные метаболиты включают N-оксид и 6-гидроксисоединение и сульфатный конъюгат 6-гидроксиметаболита. Ни один из этих метаболитов не является фармакологически активным. После перорального приема ризатриптана, маркированного ¹⁴C, ризатриптан составляет приблизительно 17% от циркулирующей радиоактивности в плазме.

Выведение

После в/в введения AUC увеличивается пропорционально дозе в диапазоне доз 10-60 пг/кг у мужчин и почти пропорционально у женщин. После перорального приема AUC увеличивается почти пропорционально дозе в диапазоне 2.5-10 мг. T_1/2 ризатриптана из плазмы у мужчин и женщин составляет примерно 2-3 ч. Плазменный клиренс ризатриптана составляет в среднем около 1000-1500 мл/мин у мужчин и около 900-1100 мл/мин у женщин; из которых примерно 20-30% приходится на почечный клиренс. После приема внутрь дозы ризатриптана, маркированного ¹⁴С, примерно 80% радиоактивности выводится с мочой; примерно 10% дозы выводится с калом. Соответственно, метаболиты в основном выводятся почками. Согласно пресистемному метаболизму ризатриптана примерно 14% пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде, тогда как 51% выводится в виде метаболита индолилуксусной кислоты. Не более 1% выводится с мочой в виде активного метаболита N-монодесметила. При применении ризатриптана в максимальных дозах кумуляции не отмечено.

Линейность (нелинейность)

Фармакокинетика линейна.

Фармакокинетика у пациентов особых групп

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью (КК 10-60 мл/мин/1.73 м²) значения AUC ризатриптана существенно не отличалась от таковых у здоровых людей. У пациентов на гемодиализе (КК <10 мл/мин/1.73 м²) значение AUC ризатриптана было примерно на 44% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. C_max ризатриптана в плазме у пациентов с почечной недостаточностью любой степени была аналогична таковой у здоровых людей.

Печеночная недостаточность. После перорального приема у пациентов с печеночной недостаточностью (тяжесть печеночной недостаточности по шкале Чайлд-Пью - 5-6 баллов) вследствие алкогольного цирроза печени концентрации ризатриптана в плазме были сопоставимы с его концентрациями у молодых мужчин и женщин, участвовавших в исследовании. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7 баллов по шкале Чайлд-Пью) наблюдалось значительное увеличение AUC (на 50%) и C_max (на 25%). Фармакокинетика не изучалась у пациентов с тяжестью печеночной недостаточностью (> 7 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Пациенты пожилого возраста. Концентрации ризатриптана в плазме крови у пожилых пациентов (возраст 65-77 лет) были аналогичны концентрациям у пациентов более молодого возраста.

Пол. У мужчин AUC ризатриптана (10 мг перорально) была примерно на 25% меньше, чем у женщин, C_max - на 11% меньше, а T_max было примерно одинаково. Эта фармакокинетическое различие не имеет клинической значимости.

Дети. Фармакокинетическое исследование ризатриптана (в форме таблеток диспергируемых во рту) проведено у детей с мигренью в возрасте 6-17 лет. Среднее воздействие после однократной дозы 5 мг таблетки ризатриптана для детей весом 20-39 кг или 10 мг таблетки ризатриптана для детей весом > 40 кг было на 15 % ниже и на 17 % выше, соответственно, чем воздействие однократной дозы 10 мг таблетки ризатриптана для взрослых. Клиническая значимость этих различий неясна.

• для неотложного лечения фазы головной боли при приступах мигрени (с аурой или без) у взрослых старше 18 лет.

Препарат Релонова не следует применять в профилактических целях.

Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая, запивая водой.

При приеме с пищей всасывание ризатриптана задерживается примерно на 1 ч. Следовательно, если прием ризатриптана производится после еды, эффект может быть отсроченным (см. также раздел "Фармакокинетика").

Рекомендуемая разовая доза - 1 таблетка (10 мг)

Следующие дозы: последовательные дозы можно принимать с интервалом не менее 2 ч; не более 2 доз следует принимать в течение 24 ч.

• в случае повторяющейся головной боли в течение 24 часов: при повторной головной боли после первоначального облегчения симптомов можно принять еще одну дозу с учетом ограничений, описанных выше;
• при отсутствии эффекта: при отсутствии эффекта первой дозы эффективность второй дозы для лечения того же приступа, не изучалась в контролируемых клинических испытаниях. Таким образом, если пациент не реагирует на первую дозу, в данном случае не следует принимать вторую дозу при этом же приступе.

Клинические исследования показывают, что пациенты, которые не реагируют на лечение одного приступа, вероятнее, реагируют на лечение другого приступа.

Дозы следует принимать с интервалом не менее 2 ч; в 24-часовой период следует принимать не более 2 доз. Максимальная суточная доза составляет 20 мг (2 таблетки).

Пациенты пожилого возраста

Эффективность и безопасность приема ризатриптана у пациентов старше 65 лет систематически не изучались.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение препарата Релонова у пациентов с почечной недостаточностью противопоказано.

Пациенты с нарушение функции печени

Применение препарата Релонова у пациентов с печеночной недостаточностью противопоказано.

Дети

Препарат Релонова противопоказан у детей в возрасте до 18 лет. Безопасность и эффективность препарата Релонова у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены.

К наиболее часто возникавшим нежелательным реакциями при лечении относятся головокружение, сонливость и слабость/утомляемость.

Нежелательные реакции сгруппированы по системам и органам в соответствии со словарем MedDRA и с использованием классификации ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (>1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, анафилаксия/анафилактоидная реакция.

Психические нарушения: часто - бессонница; нечасто - дезориентация, раздражительность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, сонливость, парестезия, головная боль, гипестезия, снижение внимания; нечасто - атаксия, дисгевзия/неприятный привкус, тремор, обморок; частота неизвестна - судороги, серотониновый синдром.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения.

Со стороны сердца: часто - учащенное сердцебиение; нечасто - аритмия, отклонения ЭКГ, тахикардия; редко - нарушение мозгового кровообращения (согласно сообщениям, большинство этих побочных реакций возникло у пациентов с факторами риска развития заболевания коронарных артерий), брадикардия; частота неизвестна - ишемия или инфаркт миокарда (согласно сообщениям, большинство этих побочных реакций возникло у пациентов с факторами риска развития заболевания коронарных артерий).

Со стороны сосудов: нечасто - артериальная гипертензия, приливы; частота неизвестна - ишемия периферических сосудов.

Со стороны дыхательной системы: часто - дискомфорт в глотке; нечасто - одышка; редко - хрипы.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, сухость во рту, рвота, диарея, диспепсия; нечасто - жажда; неизвестно - ишемический колит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - покраснение; нечасто - зуд, крапивница, ангионевротический отек (отек лица, отек языка, отек глотки), сыпь, гипергидроз; неизвестно - токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - боль и дискомфорт, боли в шее, скованность; нечасто - дискомфорт в груди, мышечная слабость, лицевые боли, миалгия.

Общие нарушения: часто - слабость/утомляемость, боли в животе, боли в груди.

• повышенная чувствительность к ризатриптану или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• умеренная или тяжелая артериальная гипертензия или легкая гипертензия, не подвергавшаяся лечению;
• установленное коронарное заболевание, включая ИБС (стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда или установленная скрытая ишемия), объективные и субъективные симптомы ИБС или стенокардии Принцметала;
• острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в анамнезе;
• заболевание периферических артерий;
• печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность;
• гемиплегическая или базилярная мигрень;
• одновременный прием ингибиторов МАО или применение в течение 2 недель после прекращения лечения ингибиторами МАО;
• одновременное применение ризатриптана и эрготамина, производных алкалоидов спорыньи (включая метисергид) или других агонистов рецептора 5-HT1B/1D в течение предыдущих 24 ч;
• одновременное применение ризатриптана и пропранолола (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Беременность

Безопасность ризатриптана при беременности у человека не установлена. В исследованиях на животных не наблюдалось вредного воздействия на эмбриональное или внутриутробное развитие или течение беременности, родов и постнатального развития при дозах, превышающих терапевтически эквивалентные.

Поскольку исследования репродукции и развития на животных не всегда позволяют прогнозировать ответную реакцию у людей, препарат Релонова следует использовать во время беременности только в случае крайней необходимости.

Грудное вскармливание

Исследования на крысах показали, что ризатриптан в больших количествах выделяется с грудным молоком. Временное, очень незначительное снижение массы тела потомства до отлучения от груди наблюдалось только в том случае, если системное воздействие на организм матери было значительно выше максимального воздействия на человека. Нет данных по исследованиям у человека. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении ризатриптана кормящим женщинам. Воздействие на новорожденных должно быть минимальным, если не кормить грудью в течение 24 ч после приема таблетки.

Фертильность

Исследования репродуктивной функции на животных показали минимальное влияние на репродуктивную функцию при концентрациях в плазме крови, намного превышающих терапевтические концентрации у человека (более чем в 500 раз).

Применение препарата Релонова у пациентов с печеночной недостаточностью противопоказано

Применение препарата Релонова у пациентов с почечной недостаточностью противопоказано.

Препарат Релонова противопоказан у детей в возрасте до 18 лет. Безопасность и эффективность препарата у этой категории пациентов на данный момент не установлены.

Эффективность и безопасность приема ризатриптана у пациентов старше 65 лет систематически не изучались.

Препарат Релонова следует назначать исключительно пациентам, у которых установлен диагноз мигрени. Препарат Релонова не следует назначать пациентам с базилярной или гемиплегической мигренью.

Цереброваскулярные нарушения

Препарат Релонова не следует применять для лечения атипичной головной боли, т.е. тех случаев, когда головная боль может быть связана с потенциально серьезным заболеванием (например, инсультом, разрывом аневризмы), при котором сужение сосудов головного мозга может оказаться опасным.

ИБС, инфаркт миокарда и стенокардия Принцметала

Применение ризатриптана может быть связано с преходящими симптомами, включая боль в груди и одышку, которые могут быть интенсивными и затрагивать горло. При подозрении на симптомы ИБС не следует принимать дополнительную дозу, необходимо провести соответствующие обследования.

Как и в случае с другими селективными агонистами 5-HT1B/D1-рецепторов, ризатриптан не следует назначать без предварительной оценки пациентам, у которых вероятна нераспознанная болезнь сердца, или пациентам с риском ИБС (например, пациентам с артериальной гипертензией, диабетом, курильщикам или лицам, принимающим никотинзаместительную терапию, мужчинам старше 40 лет, женщинам в постменопаузе, пациентам с блокадой ножек пучка Гиса и пациентам с серьезным семейным заболеванием ИБС). Кардиологические обследования могут не выявить существующие сердечные заболевания; в очень редких случаях при введении агонистов 5-HT1 у пациентов без основного сердечно-сосудистого заболевания возникали серьезные сердечные нарушения. Пациентам с установленной ИБС не следует принимать препарат Релонова.

Селективные агонисты 5-HT1B/D1 рецепторов связаны со спазмом коронарных сосудов. В редких случаях сообщалось об ишемии или инфаркте миокарда при применении селективных агонистов 5-HT1B/D1-рецепторов.

Другие агонисты 5-HT1B/D1 (например, суматриптан) не следует использовать одновременно с препаратом Релонова.

После приема ризатриптана рекомендуется подождать не менее 6 ч, прежде чем начинать прием производных эрготамина (таких как эрготамин, дигидроэрготамин или метисергид). После приема препарата эрготамина до применения ризатриптана должно пройти не менее 24 ч. Несмотря на то, что в клиническом фармакологическом исследовании, в котором 16 здоровых мужчин получали перорально ризатриптан и парентерально эрготамин, не наблюдалось дополнительных вазоспастических эффектов, такие дополнительные эффекты теоретически возможны.

Серотониновый синдром

Сообщалось о серотониновом синдроме (включая изменения в состоянии психического здоровья, вегетативную нестабильность и нервно-мышечные нарушения) при одновременном лечении триптанами и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОЗСН). Эти реакции могут привести к серьезным последствиям. Если сопутствующее лечение ризатриптаном и СИОЗС или СИОЗСН клинически оправдано, рекомендуется соответствующее наблюдение за пациентом. Это особенно важно в начале процедуры лечения, при увеличении дозы или при добавлении другого серотонинергического лекарственного средства.

Одновременный прием триптанов (агонистов 5-HT1B/D1) и растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), может увеличить частоту возникновения побочных эффектов.

Аллергические реакции

Ангионевротический отек (например, отек лица или глотки, или отек языка) может возникать у пациентов, принимающих триптаны, включая ризатриптан. Если возникает ангионевротический отек языка или глотки, пациента следует поместить под медицинское наблюдение до исчезновения симптомов. Прием лекарства следует немедленно прекратить и заменить лекарственным средством другого типа.

Назначая ризатриптан пациентам, применяющим субстраты CYP2D6, необходимо учитывать их потенциальное взаимодействие (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Головная боль при злоупотреблении лекарствами

Продолжительное употребление любого обезболивающего от головной боли может усилить эти головные боли. Если такая ситуация возникает или предполагается, следует проконсультироваться с врачом и прекратить лечение. Пациентам, у которых наблюдаются частые или ежедневные головные боли, несмотря на регулярный прием лекарств от головной боли, следует рассмотреть диагноз головной боли из-за чрезмерного употребления лекарств.

Лактоза

Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Релонова оказывает выраженное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщается о головокружении у некоторых пациентов, принимавших ризатриптан. Поэтому во время приступов мигрени и после приема препарата Релонова пациентам следует оценивать свою способность выполнять сложные задачи и отказаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптомы: ризатриптан 40 мг (однократно или двумя приемами с интервалом в 2 ч), как показали исследования, хорошо переносился более чем 300 взрослыми пациентами; наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом лекарств, были головокружение и сонливость.

В клиническом фармакологическом исследовании, в котором 12 взрослых субъектов получали ризатриптан в общей кумулятивной дозе 80 мг (вводимой в течение 4 ч), у двух субъектов наблюдались обмороки и/или брадикардия. У 29-летней женщины развилась рвота с брадикардией и головокружением, которая началась через 3 ч после приема общей дозы 80 мг ризатриптана (вводимой в течение 2 ч). Через час после появления других симптомов наблюдалась AV-блокада III степени, которая реагировала на атропин. Второй человек, 25-летний мужчина, испытал преходящее головокружение, обморок, недержание мочи и 5-секундную систолическую паузу (на мониторе ЭКГ) сразу после болезненной венепункции. Венепункция была выполнена через 2 ч после того, как субъект получил в общей сложности 80 мг ризатриптана (вводимого в течение 4 ч).

Кроме того, в зависимости от фармакологии ризатриптана, артериальная гипертензия или другие более серьезные сердечно-сосудистые симптомы могут возникнуть после передозировки.

Лечение: пациентам, в отношении которых есть подозрение на передозировку ризатриптаном, следует провести очищение пищеварительного тракта (например, индукция рвоты, промывание желудка с последующим приемом активированного угля).

Влияние гемодиализа и перитонеального диализа на концентрации ризатриптана в сыворотке неизвестно.

Учитывая возможность развития артериальной гипертензии и других более серьезных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы при передозировке, показан контроль общего клинического состояния и ЭКГ в течение не менее 12 ч после передозировки, даже в случае отсутствия жалоб у пациента.

Эрготамин, производные эрготамина (включая метисергид) и другие селективные агонисты 5-HT1B/D1-рецепторов: из-за аддитивного эффекта одновременный прием ризатриптана и эрготамина, производных эрготамина (включая метисергид) или других селективных агонистов 5-HT1B/D1-рецепторов (такие как суматриптан, золмитриптан, наратриптан) увеличивается риск сужения коронарных артерий и гипертонических эффектов. Данная комбинация противопоказана (см. раздел "Противопоказания").

Ингибиторы МАО: ризатриптан в основном метаболизируется с помощью МАО подтипа А (МАО-А). Концентрации ризатриптана и активного метаболита n-монодесметила в плазме крови увеличивались при совместном введении селективного обратимого ингибитора МАО-А. Подобные или более сильные эффекты ожидаются от неселективных, обратимых (таких как линезолид) и необратимых ингибиторов МАО. Из-за риска сужения коронарной артерии и эпизодов артериальной гипертензии назначение препарата Релонова пациентам, принимающим ингибиторы МАО, противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Бета-адреноблокаторы: концентрация ризатриптана в плазме может повышаться при одновременном применении пропранолола. Повышение концентрации, вероятно, связано с метаболическим взаимодействием "первого прохождения" между двумя препаратами, поскольку МАО-А играет роль в метаболизме как ризатриптана, так и пропранолола. Это взаимодействие приводит к среднему увеличению AUC и C_max на 70-80%. Пациентам, принимающим пропранолол, не следует принимать ризатриптан.

В исследовании лекарственного взаимодействия надолол и метопролол не влияли на плазменную концентрацию ризатриптана.

СИОЗС/ИОЗСН и серотониновый синдром: сообщается о пациентах с симптомами, соответствующими серотониновому синдрому (включая изменения в психическом состоянии, вегетативную нестабильность и нервно-мышечные нарушения) после приема СИОЗС или ИОЗСН и триптанов.

Согласно исследованиям in vitro ризатриптан ингибирует изофермент CYP2D6. Нет данных о клиническом взаимодействии. Назначая ризатриптан пациентам, принимающим субстраты CYP2D6, следует учитывать их потенциальное взаимодействие.

Препарат отпускается по рецепту.