Ривароксабан-СЗ (Rivaroxaban-SZ) инструкция по применению
Актуальная кардиология от НАО "Северная звезда" 1
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
|
Ривароксабан-СЗ |
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2.5 мг: 14, 28, 30, 60 или 90 шт.
рег. №: ЛП-(000808)-(РГ-RU)
от 23.05.22
- Действующее
Дата переоформления: 27.06.24
|
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Ривароксабан-СЗ
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
1 таб. | |
ривароксабан микронизированный | 2.5 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102, кроскармеллоза натрия (примеллоза), гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), лактозы моногидрат (сахар молочный) - 38.3 мг, натрия лаурилсульфат, магния стеарат.
Состав оболочки: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), полисорбат-80 (твин-80), тальк, титана диоксид (E171), краситель оксид железа желтый (E172).
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
60 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.
60 шт. - флаконы полимерные (1) - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Ингибирование фактора Ха нарушает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, ингибируя образование тромбина и формирование тромба. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), а также не продемонстрировал влияния на тромбоциты.
Фармакодинамические эффекты
У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на ПВ, которое хорошо коррелирует с концентрациями ривароксабана в плазме (r=0.98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. ПВ следует измерять в секундах, поскольку МНО откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.
В клиническом фармакологическом исследовании изменения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (п=22) было изучено влияние однократных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса: 3-факторного (факторы II, IX и Х) и 4-факторного (факторы II, VII, IX и Х). 3-факторный концентрат протромбинового комплекса снизил средние значения ПВ (Neoplastin) примерно на 1.0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением примерно на 3.5 секунды, наблюдаемым при использовании 4-факторного концентрата протромбинового комплекса. Напротив, 3-факторный концентрат протромбинового комплекса оказал более сильное и быстрое общее влияние на обратимость изменений в генерации эндогенного тромбина, чем 4-факторный концентрат протромбинового комплекса (см. раздел "Передозировка").
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-Ха активности (см. раздел "Фармакокинетика").
Клиническая эффективность и безопасность
Острый коронарный синдром (ОКС)
Клиническая программа ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности ривароксабана для профилактики смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов с недавним ОКС (инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST или нестабильная стенокардия). В ключевом двойном слепом исследовании ATLAS ACS 2 TIMI 51 15526 пациентов были случайным образом распределены в соотношении 1:1:1 в одну из трех групп лечения: ривароксабан 2.5 мг перорально 2 раза/сут, 5 мг перорально 2 раза/сут или плацебо 2 раза/сут, в комбинации с монотерапией АСК или двойной антитромбоцитарной терапией (АСК и тиенопиридин (клопидогрел или тиклопидин)). Пациенты с ОКС в возрасте до 55 лет должны были иметь либо сахарный диабет, либо перенесенный ранее инфаркт миокарда. Среднее время лечения составило 13 месяцев, а максимальный срок лечения достигал почти 3 года. 93.2% пациентов получали лечение АСК одновременно с тиенопиридином и 6.8% - только АСК. Среди пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, 98.8% получали клопидогрел, 0.9% - тиклопидин, 0.3% - прасугрел. Пациенты получали первую дозу ривароксабана минимум через 24 ч и до 7 дней (в среднем 4.7 дня) после поступления в больницу, но как можно скорее после стабилизации пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации) и когда парентеральная антикоагулянтная терапия обычно прекращается.
Как режим ривароксабана 2.5 мг 2 раза/сут, так и 5 мг ривароксабана 2 раза/сут были эффективны в дальнейшем снижении частоты сердечно-сосудистых событий на фоне стандартной антитромбоцитарной терапии. При приеме 2.5 мг 2 раза/сут снижалась смертность, и было доказано, что при более низкой дозе риск кровотечений ниже, поэтому рекомендуется назначать ривароксабан в дозе 2.5 мг 2 раза/сут совместно с монотерапией АСК или двойной антитромбоцитарной терапией (АСК и клопидогрел или тиклопидин) для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов после ОКС с повышенными сердечными биомаркерами.
По сравнению с плацебо ривароксабан значительно снижал первичную комбинированную конечную точку, включающую смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда или инсульт. Преимущество терапии, обусловленное снижением смерти вследствие сердечно-сосудистых событий и инфаркта миокарда, проявлялось рано и сохранялось в течение всего периода лечения (см. таблицу 1 и рисунок 1). Также была значительно снижена первая вторичная конечная точка, включающая смерть от всех причин, инфаркт миокарда или инсульт. Дополнительный ретроспективный анализ показал номинально значимое снижение частоты тромбоза стента по сравнению с плацебо (см. таблицу 1). Частота основной конечной точки безопасности (не связанных с аортокоронарным шунтированием (АКШ) больших кровотечений по шкале TIMI) была выше у пациентов, получавших ривароксабан, чем у пациентов, получавших плацебо (см. таблицу 3). Однако частота смертельных кровотечений, артериальной гипотензии, требующей лечения внутривенными инотропными средствами, и хирургического вмешательства при продолжающемся кровотечении была одинаковой для ривароксабана и плацебо.
В таблице 2 представлены результаты эффективности у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Результаты безопасности в подгруппе пациентов, перенесших ЧКВ, были сопоставимы с общими результатами безопасности.
Пациенты с повышенными биомаркерами (тропонин или СК-MB) и без предшествующего инсульта/ТИА составляли 80% исследуемой популяции. Результаты этой популяции пациентов также соответствовали общим результатам эффективности и безопасности.
Таблица 1. Результаты эффективности из исследования III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51
Исследуемая популяция | Пациенты с недавним ОКСа | |
Терапевтическая доза | Ривароксабан 2.5 мг 2 раза/сут, N=5114 n (%) Отношение риска (ОР) (95% ДИ) p-значениеb | Плацебо N=5113 n (%) |
Смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда или инсульт | 313 (6.1%) 0.84 (0.72, 0.97) р=0.020* | 376 (7.4%) |
Смерть вследствие любых причин, инфаркт миокарда или инсульт | 320 (6.3%) 0.83 (0.72, 0.97) р=0.016* | 386 (7.5%) |
Смерть вследствие сердечно-сосудистых причин | 94 (1.8%) 0.66 (0.51, 0.86) р=0.002** | 143 (2.8%) |
Смерть вследствие любых причин | 103 (2.0%) 0.68 (0.53, 0.87) р=0.002** | 153 (3.0%) |
Инфаркт миокарда | 205 (4.0%) 0.90 (0.75, 1.09) р=0.270 | 229 (4.5%) |
Инсульт | 46 (0.9%) 1.13 (0.74, 1.73) р=0.562 | 41 (0.8%) |
Тромбоз стента | 61 (1.2%) 0.70 (0.51, 0.97) р=0.033** | (1.7%) |
a измененный подход обработки набора анализов (подход с обработкой полного набора анализов при тромбозе стента)
b по сравнению с плацебо; логарифмическое значение p-значения
* статистически превосходящий
** номинально значимый
Таблица 2. Результаты эффективности из исследования III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51 у пациентов, перенесших ЧКВ
Исследуемая популяция | Пациенты с недавним ОКС, перенесшие ЧКВа | |
Терапевтическая доза | Ривароксабан 2.5 мг 2 раза/сут N=3114 n (%) ОР (95% ДИ) p-значениеb | Плацебо N=3096 n (%) |
Смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда или инсульт | 153 (4.9%) 0.94 (0.75, 1.17) р=0.572 | 165 (5.3%) |
Смерть вследствие сердечно-сосудистых причин | 24 (0.8%) 0.54 (0.33, 0.89) р=0.013** | 45 (1.5%) |
Смерть вследствие любых причин | 31 (1.0%) 0.64 (0.41, 1.01) р=0.053 | 49 (1.6%) |
Инфаркт миокарда | 115 (3,7 %) 1.03 (0.79, 1.33) р=0.829 | 113 (3.6%) |
Инсульт | 27 (0.9%) 1.30 (0.74, 2.31) р=0.360 | 21 (0.7%) |
Тромбоз стента | 47 (1.5%) 0.66 (0.46, 0.95) р=0.026** | 71 (2.3%) |
a измененный подход обработки набора анализов (подход с обработкой полного набора анализов при тромбозе стента)
b по сравнению с плацебо; логарифмическое значение p-значения
** номинально значимый
Таблица 3. Результаты безопасности из исследования III фазы ATLASACS2 TIMI 51
Исследуемая популяция | Пациенты с недавним ОКСа | |
Терапевтическая доза | Ривароксабан 2.5 мг 2 раза/сут, N=5115 n (%) ОР (95% ДИ) p-значениеb | Плацебо N=5125 n (%) |
Большое кровотечение по шкале TIMI, не связанное с АКШ | 65 (1.3%) 3.46 (2.08, 5.77) р=0,001* | 19 (0.4%) |
Смертельное кровотечение | 6 (0.1%) 0.67 (0.24, 1.89) р=0.450 | 9 (0.2%) |
Симптоматическое внутричерепное кровоизлияние | 14 (0.3%) 2.83 (1.02, 7.86) р=0.037 | 5 (0.1%) |
Гипотензия, требующая лечения внутривенными инотропными препаратами | 3 (0.1%) | 3 (0.1.%) |
Хирургическое вмешательство по поводу продолжающегося кровотечения | 7 (0.1%) | 9 (0.2%) |
Переливание ≥4 единиц крови в течение 48 ч | 19 (0.4%) | 6 (0.1%) |
a популяция безопасности, получающая терапию
b по сравнению с плацебо; логарифмическое значение p-значения
* статистически превосходящий
Рисунок 1. Время до первого наступления первичной конечной точки эффективности (смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда или инсульт)
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)/заболевание периферических артерий (ЗПА)
Исследование III фазы COMPASS (27395 пациентов, 78.0% мужчин, 22.0% женщин) продемонстрировало эффективность и безопасность ривароксабана для профилактики неблагоприятных событий, включающих смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт у пациентов с ИБС или симптомами ЗПА с высоким риском ишемических событий. Наблюдение за пациентами продолжалось в среднем 23 месяца и максимум 3.9 года.
Пациенты, не нуждающиеся в постоянном лечении ингибиторами протонной помпы, были рандомизированы на прием пантопразола или плацебо. Затем все пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 на прием ривароксабана 2.5 мг 2 раза/сут/АСК 100 мг 1 раз/сут, ривароксабана 5 мг 2 раза/сут или только АСК 100 мг 1 раз/сут и соответствующие им плацебо.
У пациентов с ИБС была многососудистая ИБС и/или предшествующий инфаркт миокарда. Для пациентов в возрасте <65 лет требовалось наличие атеросклероза, поражающего по крайней мере 2 сосудистых русла, или по крайней мере 2 дополнительных сердечно-сосудистых фактора риска.
Пациенты с ЗПА ранее перенесли такие вмешательства, как шунтирование или чрескожная транслюминальная ангиопластика, или ампутацию конечности или стопы по поводу заболевания артериальных сосудов, или имели перемежающуюся хромоту с соотношением АД лодыжки/руки <0.90 и/или значительный стеноз периферических артерий, или предшествующую реваскуляризацию сонной артерии, или бессимптомный стеноз сонной артерии ≥50%.
В исследование не включались пациенты, которым была необходима двойная антитромбоцитарная или другая антитромбоцитарная терапия, не связанная с АСК, или прием пероральных антикоагулянтов, а также пациенты с высоким риском кровотечения, сердечной недостаточностью с фракцией выброса <30%, или III или IV классом по Нью- Йоркской кардиологической ассоциации, любым ишемическим нелакунарным инсультом в течение 1 месяца, или любым геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе.
Ривароксабан в дозе 2.5 мг 2 раза/сут в комбинации с АСК в дозе 100 мг 1 раз/сут превосходил АСК в дозе 100 мг в отношении снижения первичной комбинированной конечной точки, включающей смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда и инсульт (см. таблицу 4 и рисунок 2).
У пациентов, получавших ривароксабан в дозе 2.5 мг 2 раза/сут в комбинации с АСК в дозе 100 мг 1 раз/сут, отмечалось значительное увеличение событий первичной конечной точки безопасности (большие кровотечения по модифицированным критериям ISTH) по сравнению с пациентами, получающими монотерапию АСК в дозе 100 мг (см. таблицу 5).
По первичной конечной точке эффективности наблюдаемое преимущество ривароксабана в дозе 2.5 мг 2 раза/сут в комбинации с АСК 100 мг 1 раз/сут по сравнению с АСК 100 мг 1 раз/сут составило ОР=0.89 (95% ДИ 0.7-1.1) у пациентов ≥75 лет (частота встречаемости: 6.3% против 7.0%) и ОР=0.70 (95% ДИ 0.6-0.8) у пациентов <75 лет (3.6% против 5.0%). Частота больших кровотечений по модифицированным критериям ISTH составила ОР=2.12 (95% ДИ 1.5-3.0) у пациентов ≥75 лет (5.2% против 2.5%) и ОР=1.53 (95% ДИ 1.2-1.9) у пациентов <75 лет (2.6% против 1.7%).
Применение пантопразола в дозе 40 мг 1 раз/сут в дополнение к изучаемому антитромботическому препарату пациентами, не имеющими клинической необходимости в ингибиторе протонной помпы, не показало никакой пользы в предотвращении осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ (т.е. сочетание кровотечений из верхних отделов ЖКТ, изъязвлений верхних отделов ЖКТ, обструкции или перфорации верхних отделов ЖКТ); частота возникновения осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ составила 0.39 на 100 пациенто-лет в группе, получавшей пантопразол в дозе 40 мг 1 раз/сут, и 0.44 на 100 пациенто-лет в группе, получавшей плацебо 1 раз/сут.
Таблица 4. Результаты эффективности из исследования III фазы COMPASS
Исследуемая популяция | Пациенты с ИБС/ЗПАа | |||||
Терапевтическая доза | Ривароксабан 2.5 мг 2 раза/сут в сочетании с АСК 100 мг 1 раз/сут N=9152 | АСК 100 мг 1 раз/сут N=9126 | ||||
Пациенты с событиями | КМ % | Пациенты с событиями | КМ % | ОР (95% ДИ) | р-значениеb | |
Инсульт, инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно-сосудистых причин | 379 (4.1%) | 5.20% | 496 (5.4 %) | 7.17% | 0.76 (0.66; 0.86) | р=0.00004* |
- Инсульт | 83 (0.9%) | 1.17% | 142 (1.6%) | 2.23% | 0.58 (0.44; 0.76) | р=0.00006* |
- Инфаркт миокарда | 178 (1.9%) | 2.46% | 205 (2.2%) | 2.94% | 0.86 (0.70; 1.05) | р=0.14458* |
- Смерть вследствие сердечно-сосудистых причин | 160 (1.7%) | 2.19% | 203 (2.2%) | 2.88% | 0.78 (0.64; 0.96) | р=0.02053* |
Смертность от всех причин | 313 (3.4%) | 4.50% | 378 (4.1%) | 5.57% | 0.82 (0.71; 0.96) | |
Острая ишемия конечностей | 22 (0.2%) | 0.27% | 40 (0.4%) | 0.60% | 0.55 (0.32; 0.92) |
a анализ популяции по назначенному лечению, первичный анализ
b по сравнению с АСК 100 мг; логарифмическое значение p-значения
* снижение первичной конечной точки эффективности было статистически значимо выше
ДИ: доверительный интервал
КМ %: оценки совокупного риска заболеваемости по Каплану-Мейеру, рассчитанные на 900 дней
Таблица 5. Результаты безопасности из исследования III фазы COMPASS
Исследуемая популяция | Пациенты с ИБС/ЗПАа | ||
Терапевтическая доза | Ривароксабан 2.5 мг 2 раза/сут в сочетании с АСК 100 мг 1 раз/сут N=9152 n (Кум. риск %) | АСК 100 мг 1 раз/сут N=9126 n (Кум.риск %) | Отношение рисков (95 % ДИ) р-значениеb |
Большое кровотечение по модифицированным критериям ISTH | 288 (3.9%) | 170 (2.5%) | 1.70 (1.40, 2.05) р <0.00001 |
- Кровотечение со смертельным исходом | 15 (0.2%) | 10 (0.2%) | 1.49 (0.67, 3.33) р=0.32164 |
- Симптоматическое кровотечение в критическом органе (несмертельное) | 63 (0.9%) | 49 (0.7%) | 1.28 (0.88, 1.86) р=0.19679 |
- Кровотечение в месте хирургического вмешательства, требующее повторной операции (несмертельное, не в критическом органе) | 10 (0.1%) | 8 (0.1%) | 1.24 (0.49, 3.14) р=0.65119 |
- Кровотечение, приводящее к госпитализации (несмертельное, не в критическом органе, не требующее повторной операции) | 208 (2.9%) | 109 (1.6%) | 1.91 (1.51, 241) р <0.00001 |
- с ночным пребыванием | 172 (2.3%) | 90 (1.3%) | 1.91 (1.48, 2.46) р <0.00001 |
- без ночного пребывания | 36 (0.5%) | 21 (0.3%) | 1.70 (0.99, 2.92) р=0.049983 |
Сильное желудочно-кишечное кровотечение | 140 (2.0%) | 65 (1.1%) | 2.15 (1.60, 2.89) р <0.00001 |
Сильное внутричерепное кровотечение | 28 (0.4%) | 24 (0.3%) | 1.16 (0.67, 2.00) р=0.59858 |
a анализ популяции пациентов по намерению лечить, первичный анализ
b по сравнению с АСК 100 мг; логарифмическое значение p-значения
ДИ: доверительный интервал
Кум. риск: Кумулятивный риск заболеваемости (оценки Каплана-Мейера) через 30 месяцев
ISTH: Международное общество по тромбозу и гемостазу
Рисунок 2. Время до первого наступления первичной конечной точки эффективности (инсульт, инфаркт миокарда, смерть вследствие сердечно-сосудистых причин) в исследовании COMPASS
ДИ: доверительный интервал
Пациенты после недавней процедуры реваскуляризации нижней конечности вследствие симптомного ЗПА
В ключевом двойном слепом исследовании III фазы VOYAGER PAD 6564 пациента после недавней успешной процедуры реваскуляризации нижней конечности (хирургической или эндоваскулярной, включая гибридные процедуры) из-за симптомного ЗПА были рандомизированы случайным образом в соотношении 1:1 в одну из двух групп антитромботического лечения: ривароксабан 2.5 мг 2 раза/сут в комбинации с АСК 100 мг 1 раз/сут или АСК 100 мг 1 раз/сут. Пациентам было разрешено дополнительно получать стандартную дозу клопидогрела 1 раз/сут в течение срока до 6 месяцев. Целью исследования было продемонстрировать эффективность и безопасность ривароксабана в комбинации с АСК для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, острой ишемии конечности или большой ампутации сосудистой этиологии у пациентов после недавних успешных процедур реваскуляризации нижних конечностей вследствие симптомного ЗПА.
Были включены пациенты в возрасте ≥50 лет с документально подтвержденным умеренным или тяжелым симптомным атеросклеротическим ЗПА нижних конечностей, подтвержденным всем из перечисленного: клинически (т.е. функциональными ограничениями), анатомически (т.е. визуализацией, подтверждающей наличие ЗПА дистальнее наружной подвздошной артерии) и гемодинамически (лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) ≤0.80 или пальце-плечевой индекс (ППИ) ≤0.60 для пациентов без реваскуляризации конечностей в анамнезе или ЛПИ ≤0.85 или ППИ ≤0.65 для пациентов с реваскуляризацией конечностей в анамнезе). Были исключены пациенты, нуждавшиеся в двойной антитромбоцитарной терапии в течение более 6 месяцев или в любой дополнительной антитромбоцитарной терапии, отличной от АСК и клопидогрела, или пероральной антикоагулянтной терапии, а также пациенты с внутричерепным кровоизлиянием, инсультом или ТИА в анамнезе, или пациенты с рСКФ <15 мл/мин.
Средняя продолжительность наблюдения составила 24 месяца, а максимальный срок наблюдения - 4.1 года. Средний возраст включенных в исследование пациентов составил 67 лет, а 17% пациентов были старше 75 лет. Среднее время от процедуры индексной реваскуляризации до начала исследуемого лечения в общей популяции составило 5 дней (6 дней после хирургической и 4 дня после эндоваскулярной реваскуляризации, включая гибридные процедуры). В целом, 53.0% пациентов получали кратковременную фоновую терапию клопидогрелом средней продолжительностью 31 день. Согласно протоколу исследования, лечение может быть начато как можно скорее, но не позднее, чем через 10 дней после успешной надлежащей процедуры реваскуляризации и обеспечения гемостаза. Ривароксабан 2.5 мг 2 раза/сут в комбинации с АСК 100 мг 1 раз/сут был эффективнее в снижении первичной комбинированной конечной точки, включающей инфаркт миокарда, ишемический инсульт, смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, острую ишемию конечности и большую ампутацию сосудистой этиологии по сравнению с приемом только АСК (см. таблицу 6). Первичная конечная точка безопасности по большим кровотечениям по шкале TIMI была выше у пациентов, получавших ривароксабан и АСК, без увеличения числа смертельных или внутричерепных кровотечений (см. таблицу 7).
Вторичные конечные точки эффективности были протестированы в заранее определенном иерархическом порядке (см. таблицу 6).
Таблица 6. Результаты эффективности из исследования III фазы VOYAGER PAD
Исследуемая популяция | Пациенты после недавней процедуры реваскуляризации нижней конечности вследствие симптомного ЗПАа | ||
Терапевтическая доза | Ривароксабан 2.5 мг 2 раза/сут в сочетании с АСК 100 мг 1 раз/сут N=3286 n (Кум. риск%)с | АСК 100 мг 1 раз/сут N=3278 n (Кум. риск%)с | Отношение рисков (95% ДИ)d |
Первичная конечная точка эффективностиb | 508 (15.5%) | 584 (17.8%) | 0.88 (0.76; 0.96) р=0.0043е* |
- Инфаркт миокарда | 131 (4.0%) | 148 (4.5%) | 0.88 (0.70; 1.12) |
- Ишемический инсульт | 71 (2.2%) | 82 (2.5%) | 0.87 (0.63; 1.19) |
- Смерть вследствие сердечно-сосудистых причин | 199 (6.1%) | 174 (5.3%) | 1.14 (0.93; 1.40) |
- Острая ишемия конечностиf | 155 (4.7%) | 227 (6.9%) | 0.67 (0.55; 0.82) |
- Большая ампутация сосудистой этиологии | 103 (3.1%) | 115 (3.5%) | 0.89 (0.68; 1.16) |
Вторичная конечная точка эффективности | |||
Незапланированная индексная реваскуляризация конечности при рецидивирующей ишемии конечности | 584 (17.8%) | 655 (20.0%) | 0.88 (0.79; 0.99) р=0.0140е* |
Госпитализация по причине сердечно-сосудистых событий со стороны конечностей (любой из нижних конечностей) тромботического характера | 262 (8.0%) | 356 (10.9%) | 0.72 (0.62; 0.85) р<0.0001е* |
Смертность от всех причин | 321 (9.8%) | 297 (9.1%) | 1.08 (0.92; 1.27) |
События ВТЭ | 25 (0.8%) | 41 (1.3%) | 0.61 (0.37; 1.00) |
a анализ популяции пациентов по намерению лечить, первичный анализ; установлено Независимым комитетом по вынесению клинических решений (Independent Clinical Adjudication Committee, ICAC)
b совокупность инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти вследствие сердечно-сосудистых причин (смерть вследствие сердечно-сосудистых причин и смерть по неизвестной причине), острой ишемии конечности и большой ампутации сосудистой этиологии
с при анализе учитывается только первое появление события конечной точки в пределах объема данных от субъекта
d ОР (95% ДИ) основано на модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по типу процедуры, и применении клопидогрела с лечением в качестве единственной ковариаты
е однородное р-значение основано на логарифмическом ранговом тесте, стратифицированном по типу процедуры и применению клопидогрела с учетом лечения в качестве фактора
f острая ишемия конечностей определяется как внезапное значительное ухудшение перфузии конечностей, либо с новым дефицитом пульса, либо требующее лечебного вмешательства (например, тромболизиса, тромбоэктомии или срочной реваскуляризации) и приводящее к госпитализации
* снижение эффективности было статистически значимо выше
ДИ: доверительный интервал
Таблица 7. Результаты безопасности из исследования III фазы VOYAGER PAD
Исследуемая популяция | Пациенты после недавней процедуры реваскуляризации нижней конечности вследствие симптомного ЗПАа | ||
Терапевтическая доза | Ривароксабан 2.5 мг 2 раза/сут в сочетании с АСК 100 мг 1 раз/сут N=3256 n (Кум. риск%)b | АСК 100 мг 1 раз/сут N= 3248 n (Кум. риск%)b | Отношение рисков (95% ДИ)c р-значениеd |
Большое кровотечение по шкале TIMI(связанное/не связанное с АКШ) | 62 (1.9%) | 44 (1.4%) | 1.43 (0.97; 2.10) р=0.0695 |
- Смертельное кровотечение | 6 (0.2%) | 6 (0.2%) | 1.02 (0.33; 3.15) |
- Внутричерепное кровоизлияние | 13 (0.4%) | 17 (0.5%) | 0.78 (0.38; 1.61) |
- Явное кровотечение, связанное с падением гемоглобина Hb ≥5 г/дл/гематокрита Hc ≥15% | 46 (1.4%) | 24 (0.7%) | 1.94 (1.18; 3.17) |
Большое кровотечение по критериям ISTH | 140 (4.3%) | 100 (3.1%) | 1.42 (1.10; 1.84) р=0.0068 |
- Смертельное кровотечение | 6 (0.2%) | 8 (0.2%) | 0.76 (0.26; 2.19) |
- Несмертельное кровотечение из критически важных органов | 29 (0.9%) | 26 (0.8%) | 1.14 (0.67; 1.93) |
Клинически значимое незначительное кровотечение по критериям ISTH | 246 (7.6%) | 139 (4.3%) | 1.81 (1.47; 2.23) |
a анализ популяции по безопасности (все рандомизированные субъекты, получившие по крайней мере одну дозу исследуемого препарата)
b n = количество субъектов с событиями, N = количество субъектов из группы риска, % = 100*n/N, n/100 пац-лет - соотношение числа субъектов с инцидентными событиями/кумулятивное время подвергания риску
с ОР (95% ДИ) основано на модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по типу процедуры, и применении клопидогрела с лечением в качестве единственной ковариаты
d двустороннее р-значение основано на логарифмическом ранговом тесте, стратифицированном по типу процедуры и применению клопидогрела с учетом лечения в качестве фактора
ИБС с сердечной недостаточностью
В исследование COMMANDER НF были включены 5022 пациента с сердечной недостаточностью и установленной ИБС после госпитализации по поводу декомпенсированной сердечной недостаточности, которые были рандомизированы случайным образом в одну из 2 групп лечения: ривароксабан 2.5 мг 2 раза/сут (N=2507) или плацебо (N=2515) соответственно. Общая медиана продолжительности лечения в исследовании составила 504 дня.
Пациенты должны были иметь симптоматическую сердечную недостаточность в течение не менее 3 месяцев и фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≤40% в течение 1 года с момента включения. Исходно медиана фракции выброса составляла 34% (IQR: 28–38%), и 53% участников относились к III или IV классу согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
Первичный анализ эффективности (т.е. совокупность показателей смертности от всех причин, инфаркта миокарда или инсульта) не выявил статистически значимой разницы между группой, получавшей ривароксабан 2.5 мг 2 раза/сут, и группой плацебо с ОР=0.94 (95% ДИ 0.84–1.05), р=0.270. Что касается смертности от всех причин, то между ривароксабаном и плацебо не было различий в количестве событий (частота событий на 100 пациенто-лет; 11.41 против 11.63 (ОР: 0.98; 95% ДИ: 0.87–1.10; р=0.743). Частота развития инфаркта миокарда на 100 пациенто-лет (ривароксабан по сравнению с плацебо) составила 2.08 против 2.52 (ОР 0.83; 95% ДИ: 0.63–1.08; р=0.165), а частота случаев инсульта на 100 пациенто-лет составила 1.08 против 1.62 (ОР: 0.66; 95% ДИ: 0.47–0.95; р=0.023). Основная конечная точка безопасности (т.е. сочетание смертельного кровотечения или кровотечения в критическую область с потенциальной постоянной потерей трудоспособности) наблюдалась у 18 (0.7%) пациентов в группе ривароксабана 2.5 мг 2 раза/сут и у 23 (0.9%) пациентов в группе плацебо, соответственно (ОР=0.80; 95% ДИ 0.43–1.49; р=0.484). В группе ривароксабана наблюдалось статистически значимое увеличение частоты больших кровотечений по критериям ISTH по сравнению с плацебо (частота событий на 100 пациенто-лет: 2.04 против 1.21, ОР 1.68; 95% ДИ: 1.18–2.39; р=0.003).
У пациентов с сердечной недостаточностью легкой и средней степени эффекты лечения в подгруппе исследования COMPASS были схожими с эффектами лечения всей исследуемой популяции (см. подпункт "ИБС/ЗПА").
Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом высокого риска
В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании с заслепленной оценкой конечных точек ривароксабан изучался в сравнении с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе и с высоким риском тромбоэмболических событий, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром (положительный результат для всех 3 тестов на антифосфолипидный синдром: наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета2-гликопротеину I). После включения 120 пациентов исследование было прекращено досрочно по причине повышенной частоты событий у пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с КК <50 мл/мин) и 61 - в группу варфарина (МНО 2.0-3.0). Тромбоэмболические события произошли у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 ишемического инсульта и 3 инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, события не были зарегистрированы. Большое кровотечение произошло у 4 пациентов (7%) из группы ривароксабана и 2 пациентов (3%) из группы варфарина.
Фармакокинетика
Всасывание
Ривароксабан быстро всасывается; Сmax достигается через 2-4 ч после приема таблетки. После приема внутрь ривароксабан в виде таблеток в дозировке 2.5 мг и 10 мг препарат всасывается практически полностью, при этом его биодоступность высокая (80-100%) независимо от приема пищи. Совместный с пищей прием ривароксабана в дозе 2.5 мг и 10 мг не влияет на AUC и Сmax ривароксабана. Таблетки ривароксабана в дозировке 2.5 мг и 10 мг могут приниматься как вместе с пищей, так и натощак.
Фармакокинетика ривароксабана практически линейна в дозах до 15 мг 1 раз/сут. При более высоких дозах ривароксабан демонстрирует абсорбцию, ограниченную растворением, с уменьшенной биодоступностью и сниженной скоростью абсорбции при повышении дозы. Это более выражено при приеме натощак, чем при приеме во время еды. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью в диапазоне (вариационный коэффициент) от 30 до 40%.
Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в ЖКТ. Снижение AUC и Сmax на 29 и 56% соответственно наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки по сравнению с приемом целой таблетки. Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в ЖКТ дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции ривароксабана.
Биодоступность (AUC и Сmax) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам.
Распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным связующим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения - умеренный, Vss составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
При приеме внутрь приблизительно 2/3 от полученной дозы ривароксабана метаболизируются и в дальнейшем выводятся равными частями с мочой и через кишечник. Оставшаяся 1/3 полученной дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом за счет активной почечной секреции. Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей. Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и ВCRP (белка резистентности рака молочной железы). Неизмененный ривароксабан является наиболее значимым соединением в плазме человека, основные или активные циркулирующие метаболиты не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. T1/2 после в/в введения дозы 1 мг составляет примерно 4.5 ч. После перорального приема выведение становится ограниченным скоростью всасывания. При выведении ривароксабана из плазмы конечный T1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до 13 ч - у пожилых пациентов.
Особые группы пациентов
Пол. У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не обнаружено.
Пожилой возраст. У пожилых пациентов концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие снижения (вероятного) общего и почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется.
Масса тела. Слишком малая или большая масса тела (<50 кг и >120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет <25%). Коррекция дозы не требуется.
Межэтнические различия. Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.
Печеночная недостаточность. У пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза). У пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2.3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная AUC увеличивалась в 2.6 раза. У этих пациентов также было снижено выведение ривароксабана почками, схожее с таковым у пациентов с нарушением функции почек средней степени. Данные по пациентам с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Подавление активности фактора Ха у пациентов с нарушением функции печени средней степени было выражено в 2.6 раза сильнее, чем у здоровых добровольцев; увеличение ПВ в схожей степени возрастало в 2.1 раза. Пациенты с нарушением функции печени средней степени были более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров между концентрацией и ПВ. Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. раздел "Противопоказания").
Почечная недостаточность. Увеличение экспозиции ривароксабана коррелировало со снижением функции почек, что оценивалось по клиренсу креатинина. У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин), средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин) или тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15—29 мл/мин) наблюдалось, соответственно, 1.4-, 1.5- и 1.6-кратное увеличение AUC ривароксабана в плазме. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек общее подавление активности фактора Ха увеличивалось, соответственно, в 1.5, 1.9 и 2.0 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; ПВ также удлинялось в 1.3, 2.2 и 2.4 раза соответственно. Данные о применении ривароксабана у пациентов с КК <15 мл/мин отсутствуют. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с КК <15 мл/мин. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с КК 15—29 мл/мин (см. раздел "Особые указания").
Предполагается, что ривароксабан не подвергается диализу в связи с высоким связыванием с белками плазмы.
Фармакокинетические данные у пациентов
У пациентов с ОКС, получающих ривароксабан в дозе 2.5 мг 2 раза/сут для профилактики атеротромботических событий в комбинации с АСК, геометрическое среднее концентраций (90% предиктивный интервал) через 2–4 ч и примерно через 12 ч после приема дозы (что примерно соответствует максимальной и минимальной концентрациям в интервале дозирования) составило 47 (13–123) мкг/л и 9.2 (4.4–18) мкг/л, соответственно.
Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость
При приеме ривароксабана в широком диапазоне доз (5–30 мг 2 раза/сут) оценивалось соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов (ФК/ФД) между концентрацией ривароксабана в плазме и конечными фармакодинамическими точками (ингибирование фактора Ха, ПВ, АЧТВ и результат HepTest). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом продемонстрирована с использованием модели Emax. Для ПВ модель линейной регрессии в целом лучше описывает данные. Угловой коэффициент значительно менялся в зависимости от реактивов, используемых для определения ПВ. При использовании набора Neoplastin исходное значение ПВ составило около 13 сек с наклоном линии около 3–4 сек (100 мкг/л). Результаты анализа соотношения ФК/ФД в исследованиях II и III фазы соответствовали аналогичным показателям у здоровых пациентов.
Дети
Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков в возрасте до 18 лет по показаниям ОКС и ИБС/ЗПА не установлены.
Показания препарата Ривароксабан-СЗ
Взрослым:
- профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и тромбоза стента у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или с АСК и тиенопиридинами - клопидогрелом или тиклопидином;
- профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или заболеванием периферических артерий (ЗПА) в комбинированной терапии с АСК.
Код МКБ-10 | Показание |
I20.0 | Нестабильная стенокардия |
I24.8 | Другие формы острой ишемической болезни сердца |
I74 | Эмболия и тромбоз артерий |
Режим дозирования
Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг 2 раза/сут.
Острый коронарный синдром (ОКС)
Пациентам, принимающим по 1 таблетке препарата Ривароксабан-СЗ 2.5 мг 2 раза/сут, также необходимо принимать суточную дозу АСК 75-100 мг или суточную дозу АСК 75-100 мг в сочетании с суточной дозой клопидогрела 75 мг или стандартной суточной дозой тиклопидина.
Проводимое лечение должно регулярно оцениваться с точки зрения соблюдения баланса между риском развития ишемических событий и риском кровотечения. Решение о продлении лечения свыше 12 месяцев должно быть принято индивидуально для каждого пациента, поскольку опыт применения препарата вплоть до 24 месяцев ограничен.
Лечение препаратом Ривароксабан-СЗ 2.5 мг следует начинать как можно раньше после стабилизации пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации). Лечение препаратом Ривароксабан-СЗ следует начинать минимум через 24 ч после госпитализации. Прием препарата Ривароксабан-СЗ 2.5 мг следует начинать тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) или заболевание периферических артерий (ЗПА)
Пациентам, принимающим по 1 таблетке препарата Ривароксабан-СЗ 2.5 мг 2 раза/сут, также необходимо принимать суточную дозу АСК 75-100 мг.
Пациентам после успешной процедуры реваскуляризации нижних конечностей (хирургической или эндоваскулярной, включая гибридные процедуры) вследствие симптомного ЗПА следует начинать лечение только после достижения гемостаза.
Длительность лечения должна определяться индивидуально для каждого пациента на основании регулярных оценок. Необходимо взвешивать риск возникновения тромботических событий по сравнению с риском кровотечения.
Острый коронарный синдром (ОКС), ишемическая болезнь сердца (ИБС) или заболевание периферических артерий (ЗПА)
Прием одновременно с антитромбоцитарной терапией
У пациентов с острым тромботическим событием или вмешательством на сосудах, которым требуется двойная антитромбоцитарная терапия, следует оценить необходимость продолжения приема препарата Ривароксабан-СЗ 2.5 мг 2 раза/сут в зависимости от типа тромботического события или вмешательства, а также схемы антитромбоцитарной терапии.
Безопасность и эффективность препарата Ривароксабан-СЗ 2.5 мг при приеме 2 раза/сут в комбинации с двойной антитромбоцитарной терапией были изучены у пациентов:
- недавно перенесших ОКС, в комбинации с АСК и клопидогрелом/тиклопидином (см. раздел "Показания");
- после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижних конечностей вследствие симптомного ЗПА, в комбинации с АСК и, если применимо, краткосрочным применением клопидогрела (см. раздел "Особые указания").
Пропущенная доза
Если доза пропущена, пациент должен продолжить прием препарата в обычной дозе, т.е. в следующий запланированный в соответствии с рекомендациями прием. Не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.
Переход с антагонистов витамина К (АВК) на препарат Ривароксабан-СЗ
При переходе пациентов с АВК на препарат Ривароксабан-СЗ значения МНО могут быть ошибочно завышенными после приема препарата Ривароксабан-СЗ. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ривароксабан-СЗ и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").
Переход с препарата Ривароксабан-СЗ на антагонисты витамина К (АВК)
Существует вероятность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с терапии препаратом Ривароксабан-СЗ на АВК. Необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время перехода на альтернативный антикоагулянт. Следует отметить, что препарат Ривароксабан-СЗ может способствовать повышению МНО.
Пациентам, переходящим с препарата Ривароксабан-СЗ на АВК, следует одновременно принимать АВК, пока МНО не достигнет ≥2.0. В течение первых двух дней переходного периода должна применяться стандартная начальная доза АВК с последующей дозой АВК, определяемой в зависимости от величины МНО. Во время одновременного применения препарата Ривароксабан-СЗ и АВК МНО должно определяться не ранее, чем через 24 ч после предыдущего приема, но до приема следующей дозы препарата Ривароксабан-СЗ. После прекращения применения препарата Ривароксабан-СЗ значение МНО может быть достоверно определено не ранее, чем через 24 ч после приема последней дозы (см. разделы "Фармакокинетика" и "Лекарственное взаимодействие").
Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ривароксабан-СЗ
У пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует прекратить введение парентерального антикоагулянта и начинать применение препарата Ривароксабан-СЗ за 0-2 ч до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, в/в введения нефракционированного гепарина).
Переход с препарата Ривароксабан-СЗ на парентеральные антикоагулянты
Следует ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в то время, когда нужно было принимать следующую дозу препарата Ривароксабан-СЗ.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек
Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана в плазме у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин). Вследствие этого для этой категории пациентов препарат Ривароксабан-СЗ следует применять с осторожностью. Применение препарата не рекомендовано у пациентов с КК <15 мл/мин (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания").
У пациентов с нарушением функции почек легкой (КК 50-80 мл/мин) или средней (КК 30-49 мл/мин) степени тяжести не требуется коррекции дозы (см. раздел "Фармакокинетика").
Нарушение функции печени
Препарат Ривароксабан-СЗ противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, в т.ч. пациентам с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. разделы "Фармакокинетика" и "Противопоказания").
Пожилой возраст
Коррекция дозы не требуется (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания"). Риск кровотечения увеличивается с повышением возраста (см. раздел "Особые указания").
Масса тела
Коррекция дозы не требуется (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания").
Пол
Коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата Ривароксабан-СЗ таблетки 2.5 мг у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. В связи с этим препарат Ривароксабан-СЗ таблетки 2.5 мг не рекомендуется к применению у детей в возрасте до 18 лет.
Способ применения
Внутрь, независимо от приема пищи (см. разделы "Фармакокинетика" и "Лекарственное взаимодействие").
Измельчение таблеток
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка препарата Ривароксабан-СЗ может быть измельчена и смешана с водой или яблочным пюре непосредственно перед применением и пероральным приемом.
Измельченная таблетка также может быть введена через желудочный зонд (см. раздел "Фармакокинетика").
Таблетку ривароксабана можно измельчить и приготовить суспензию в 50 мл воды и ввести через назогастральный зонд или желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовать с врачом перед приемом препарата Ривароксабан-СЗ. Измельченную в 50 мл воды таблетку ривароксабана следует вводить через желудочный зонд, после чего зонд необходимо промыть водой. Поскольку абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения действующего вещества, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, т.к. это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к уменьшению воздействия действующего вещества. Энтеральное питание не требуется сразу после введения таблетки ривароксабана дозировкой 2.5 мг.
Побочное действие
Резюме профиля безопасности
Безопасность ривароксабана оценивалась в тринадцати основных исследованиях III фазы (см. таблицу 8).
Суммарно 69608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях III фазы и 488 детей в двух исследованиях II фазы и двух исследованиях III фазы принимали ривароксабан.
Таблица 8. Число пациентов, участвовавших в исследованиях, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в клинических исследованиях III фазы с участием взрослых и педиатрических пациентов
Показание | Число пациентов* | Суммарная суточная доза | Максимальная продолжительность лечения |
Профилактика ВТЭ у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава | 6097 | 10 мг | 39 дней |
Профилактика ВТЭ у пациентов, госпитализированных с острым медицинским состоянием | 3997 | 10 мг | 39 дней |
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов | 6790 | День 1 - 21: 30 мг Начиная с 22 дня: 20 мг После минимум 6 месяцев терапии: 10 мг или 20 мг | 21 месяц |
Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у новорожденных и детей в возрасте до <18 лет после начальной стандартной антикоагулянтной терапии | 329 | Доза, скорректированная в зависимости от массы тела, для достижения фармакологического действия, эквивалентного таковому у взрослых, получавших 20 мг ривароксабана 1 раз/сут для лечения ТГВ | 12 месяцев |
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения | 7750 | 20 мг | 41 месяц |
Профилактика атеротромботических событий у пациентов после ОКС | 10 225 | 5 мг или 10 мг соответственно, в комбинации с АСК или АСК с клопидогрелом или тиклопидином | 31 месяц |
Профилактика атеротромботических событий у пациентов с ИБС или ЗПА | 18244 | 5 мг в комбинации с АСК или 10 мг в монотерапии | 47 месяцев |
3 256** | 5 мг в комбинации с АСК | 42 месяца |
* пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу ривароксабана
** из исследования VOYAGER PAD
Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших ривароксабан, были кровотечения (см. раздел "Особые указания" и ниже "Описание отдельных нежелательных реакций") (таблица 9). Наиболее часто регистрировались такие кровотечения, как носовое кровотечение (4.5%) и желудочно-кишечное кровотечение (3.8%).
Таблица 9. Частота возникновения кровотечений* и анемии у пациентов, получавших лечение ривароксабаном в завершенных клинических исследованиях III фазы с участием взрослых и педиатрических пациентов
Показание | Любое кровотечение | Анемия |
Профилактика ВТЭ у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава | 6.8% пациентов | 5.9% пациентов |
Профилактика ВТЭ у пациентов, госпитализированных с острым медицинским состоянием | 12.6% пациентов | 2.1% пациентов |
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов | 23% пациентов | 1.6% пациентов |
Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у новорожденных и детей в возрасте <18 лет после начальной стандартной антикоагулянтной терапии | 39.5% пациентов | 4.6% пациентов |
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения | 28 на 100 пациенто-лет | 2.5 на 100 пациенто-лет |
Профилактика атеротромботических событий у пациентов после ОКС | 22 на 100 пациенто-лет | 1.4 на 100 пациенто-лет |
Профилактика атеротромботических событий у пациентов с ИБС или ЗПА | 6.7 на 100 пациенто-лет | 0.15 на 100 пациенто-лет** |
8.38 на 100 пациенто-лет | 0.74 на 100 пациенто-лет***# |
* во всех клинических исследованиях ривароксабана все случаи кровотечения собираются, регистрируются и оцениваются
** в исследовании COMPASS частота встречаемости анемии низкая, поскольку применялся выборочный подход к сбору данных по нежелательным реакциям
*** при сборе данных о нежелательных реакциях применялся выборочный подход
# из исследования VOYAGER PAD
Табличное резюме нежелательных реакций
Частота встречаемости нежелательных реакций, зарегистрированных у детей и взрослых при применении ривароксабана, приведена в таблице 10 ниже. Нежелательные реакции распределены по системно-органным классам (MedDRA) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Таблица 10. Все нежелательные реакции, зарегистрированные у взрослых пациентов в клинических исследованиях III фазы или в ходе пострегистрационного применения*, а также у педиатрических пациентов в двух клинических исследованиях II фазы и двух исследованиях III фазы
Часто | Нечасто | Редко | Очень редко | Частота неизвестна |
Со стороны крови и лимфатической системы | ||||
Анемия (включая соответствующие лабораторные показатели) | Тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов)А, тромбоцитопения | |||
Со стороны иммунной системы | ||||
Аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический отек | Анафилактические реакции, включая анафилактический шок | |||
Со стороны нервной системы | ||||
Головокружение, головная боль | Внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние, обморок | |||
Со стороны органа зрения | ||||
Кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву) | ||||
Со стороны сердца | ||||
Тахикардия | ||||
Со стороны сосудов | ||||
Снижение АД, гематома | ||||
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
Носовое кровотечение, кровохарканье | Эозинофильная пневмония | |||
Со стороны ЖКТ | ||||
Кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области ЖКТ и в животе, диспепсия, тошнота, запорА, диарея, рвотаА | Сухость во рту | |||
Со стороны печени и желчевыводящих путей | ||||
Повышение активности трансаминаз | Нарушение функции печени, повышение концентрации билирубина, повышение активности ЩФА, повышение активности ГГТА | Желтуха, повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активности АЛТ или без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение) | ||
Со стороны кожи и подкожных тканей | ||||
Кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), кожная сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния | Крапивница | Синдром Стивенса-Джонсона/ токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром | ||
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | ||||
Боль в конечностяхА | Гемартроз | Кровоизлияние в мышцу | Компартмент-синдром, как следствие кровотечения | |
Со стороны почек и мочевыводящих путей | ||||
Кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагиюВ), нарушение функции почек (включая повышение концентрации креатинина крови, повышение концентрации мочевины крови) | Почечная недостаточность/острая почечная недостаточность, как следствие кровотечения, достаточного для того, чтобы вызвать гипоперфузию | |||
Общие нарушения и реакции в месте введения | ||||
ЛихорадкаА, периферический отек, снижение общей физической силы и энергии (включая слабость и астению) | Ухудшение общего самочувствия (включая недомогание) | Локальный отекА | ||
Лабораторные и инструментальные данные | ||||
Повышение активности ЛДГА, повышение активности липазыА, повышение активности амилазыА | ||||
Травмы, интоксикации и осложнения процедур | ||||
Кровотечение после медицинской манипуляции (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), гематома, выделение секрета из раныА | Сосудистая псевдоаневризмаС |
А наблюдались при профилактике ВТЭ у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава
В наблюдались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике рецидивов как очень частые у женщин моложе 55 лет
С наблюдались как нечастые в рамках профилактики атеротромботических событий у пациентов после ОКС (после чрескожного коронарного вмешательства)
* применялся предварительно заданный выборочный подход к сбору данных по нежелательным реакциям в отдельных исследованиях III фазы. На основании анализа данных этих исследований частота развития нежелательных реакций не повысилась, и новых нежелательных лекарственных реакций идентифицировано не было
Описание отдельных нежелательных реакций
Учитывая фармакологический механизм действия, применение препарата Ривароксабан-СЗ может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых тканей и органов, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая летальный исход) будут варьировать в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии (см. раздел "Передозировка", подраздел "Лечение кровотечений"). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, ЖКТ, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений в случаях, когда применимо. Риск развития кровотечений может увеличиваться у определенных групп пациентов, например, у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел "Особые указания", подраздел "Риск кровотечения"). Менструальное кровотечение может быть более обильным и/или продолжительным.
Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или необъяснимого шока. В некоторых случаях вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди или стенокардия.
При применении ривароксабана регистрировались такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к ривароксабану или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
- клинически значимое активное кровотечение;
- повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения. Например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, недавние операции на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированный или предполагаемый варикоз вен пищевода, артериовенозная мальформация, аневризмы сосудов или серьезные патологии сосудов головного или спинного мозга;
- сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и др.), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см. раздел "Режим дозирования") или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
- лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) (см. раздел "Особые указания");
- применение в сочетании с АСК у пациентов с ИБС или ЗПА, ранее перенесших геморрагический или лакунарный инсульт, а также в течение первого месяца после любого инсульта (см. раздел "Особые указания");
- заболевания печени, протекающие с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел "Фармакокинетика");
- беременность;
- период грудного вскармливания.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Безопасность и эффективность препарата Ривароксабан-СЗ у беременных женщин не установлены. Данные, полученные у животных, показали репродуктивную токсичность. Вследствие возможной репродуктивной токсичности, риска развития кровотечения и способности ривароксабана проникать через плаценту препарат Ривароксабан-СЗ противопоказан при беременности (см. раздел "Противопоказания").
Женщины детородного возраста должны избегать беременности во время терапии ривароксабаном.
Период грудного вскармливания
Безопасность и эффективность препарата Ривароксабан-СЗ у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Поэтому препарат Ривароксабан-СЗ противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел "Противопоказания"). Необходимо принять решение об отмене грудного вскармливания или прекращении терапии.
Фертильность
Специфичных исследований влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось. Исследования показали, что ривароксабан не влияет на мужскую и женскую фертильность у крыс.
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Применение у пожилых пациентов
Особые указания
У пациентов после ОКС эффективность и безопасность ривароксабана 2.5 мг 2 раза/сут были изучены в комбинации с антиагрегантными средствами - АСК или с АСК и клопидогрелом/тиклопидином.
У пациентов с высоким риском ишемических событий с ИБС или ЗПА эффективность и безопасность ривароксабана 2.5 мг 2 раза/сут были изучены в комбинации с АСК.
У пациентов после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижних конечностей вследствие симптомного ЗПА эффективность и безопасность ривароксабана 2.5 мг 2 раза/сут были изучены в комбинации с антиагрегантным средством - АСК или с АСК и краткосрочной терапией клопидогрелом. При необходимости, двойная антитромбоцитарная терапия с клопидогрелом должна быть краткосрочной; следует избегать длительной двойной антитромбоцитарной терапии.
Применение в комбинированной терапии с другими антиагрегантными средствами (например, прасугрелом или тикагрелором) не было изучено и не рекомендовано.
В течение всего периода лечения рекомендуется клиническое наблюдение в соответствии с клинической практикой применения антикоагулянтов.
Риск кровотечения
Как и при приеме других антикоагулянтов, необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих препарат Ривароксабан-СЗ, для выявления признаков кровотечения. Препарат рекомендуется принимать с осторожностью при состояниях с повышенным риском кровотечения. В случае тяжелого кровотечения прием препарата Ривароксабан-СЗ должен быть прекращен (см. раздел "Передозировка").
В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, ЖКТ, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном в дополнение к монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений в случаях, когда применимо.
Несколько подгрупп пациентов, указанные ниже, имеют повышенный риск кровотечения. В связи с этим, при применении препарата Ривароксабан-СЗ в комбинации с двойной антитромбоцитарной терапией у пациентов с известным повышенным риском кровотечений, данный риск должен быть соотнесен с пользой от предотвращения атеротромботических событий. Также необходимо тщательно наблюдать таких пациентов после начала лечения на признаки и симптомы осложнений в виде кровотечений и анемии (см. раздел "Побочное действие"). При любом необъяснимом снижении гемоглобина или АД необходимо искать источник кровотечения.
Терапия ривароксабаном не требует рутинного мониторинга его экспозиции. Тем не менее, измерение концентрации ривароксабана с помощью калиброванного теста для количественного определения анти-Ха активности может оказаться полезным в исключительных случаях, когда информация об экспозиции ривароксабана может быть использована при принятии клинически значимых решений, например, в случае передозировки или экстренного хирургического вмешательства (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Фармакокинетика").
Нарушение функции почек
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений. Препарат Ривароксабан-СЗ должен применяться с осторожностью у пациентов с КК 15-29 мл/мин. Применение препарата не рекомендуется у пациентов с КК <15 мл/мин. (см. разделы "Фармакокинетика" и "Режим дозирования").
Препарат Ривароксабан-СЗ следует с осторожностью применять у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Применение препарата Ривароксабан-СЗ не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимых значений (в 2.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВП, АСК и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам с риском язвообразования в ЖКТ может быть назначено соответствующее профилактическое лечение (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Если пациенты получают препарат Ривароксабан-СЗ и антитромбоцитарные препараты, использовать сопутствующую терапию НПВП следует, только если польза перевешивает риск кровотечения.
Другие факторы риска кровотечений
Ривароксабан, как и другие антитромботические средства, не рекомендуется к применению пациентам, имеющим повышенный риск кровотечений, в т.ч.:
- врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям;
- неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;
- другие заболевания ЖКТ без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к осложнениям в виде кровотечений (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
- сосудистая ретинопатия;
- бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.
Использовать с осторожностью у пациентов с ОКС и ИБС/ЗПА:
- возраст ≥75 лет, если принимается вместе с АСК или тиклопидином. Необходимо регулярно индивидуально оценивать соотношение пользы и риска от лечения;
- низкая масса тела (<60 кг), если принимается вместе с АСК или с АСК и клопидогрелом/тиклопидином;
- пациенты с ИБС и тяжелой симптомной сердечной недостаточностью. Исследования показывают, что такие пациенты могут получить меньше пользы от лечения ривароксабаном.
Пациенты с раком
Пациенты со злокачественным заболеванием могут одновременно подвергаться более высокому риску и кровотечения, и тромбоза. Индивидуальная польза антитромботической терапии должна быть сопоставлена с риском кровотечения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в ЖКТ или мочеполовом тракте, ассоциировались с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном.
Применение ривароксабана у пациентов со злокачественными новообразованиями и высоким риском кровотечения противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Пациенты с искусственным клапаном сердца
Ривароксабан не следует применять для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену аортального клапана. Безопасность и эффективность применения препарата Ривароксабан-СЗ не изучались у пациентов с искусственным клапаном сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение препарата Ривароксабан-СЗ обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов. Лечение таких пациентов препаратом Ривароксабан-СЗ не рекомендуется.
Пациенты с антифосфолипидным синдромом
Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, включая ривароксабан, не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета2-гликопротеину I) терапия пероральными антикоагулянтами прямого действия может сопровождаться повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией антагонистами витамина К.
Пациенты с инсультом и/или ТИА в анамнезе
Пациенты с ОКС. Прием препарата Ривароксабан-СЗ 2.5 мг противопоказан для лечения пациентов с ОКС, имеющих инсульт или ТИА в анамнезе (см. раздел "Противопоказания"). Было проведено исследование лишь нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА, но полученные ограниченные данные демонстрируют отсутствие клинической выгоды от лечения у таких пациентов.
Пациенты с ИБС и ЗПА. Пациенты с ИБС или ЗПА с наличием в анамнезе геморрагического или лакунарного инсульта, или у которых наблюдался ишемический нелакунарный инсульт в течение предшествующего месяца, не изучались (см. раздел "Противопоказания").
Пациенты после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижних конечностей вследствие симптомного ЗПА с предшествующим инсультом или ТИА не изучались. У этих пациентов, получающих двойную антитромбоцитарную терапию, следует избегать лечения препаратом Ривароксабан-СЗ 2.5 мг.
Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция
При выполнении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции пациентам, получающим антитромботические препараты с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу.
Риск этих событий может повышаться при послеоперационном применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением нейроаксиального вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты, или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов.
Опыт клинического применения ривароксабана 2.5 мг с антиагрегантными средствами в описанных ситуациях отсутствует. Ингибиторы агрегации тромбоцитов необходимо отменить в соответствии с инструкцией производителя.
С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и выполнением нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый (см. раздел "Фармакокинетика"). Однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.
Рекомендации по приему препарата до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств
Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства прием препарата Ривароксабан-СЗ 2.5 мг следует прекратить по крайней мере за 12 ч до вмешательства, если это возможно, и на основании клинической оценки врача. Если пациенту проводится плановое оперативное вмешательство и нежелателен антитромбоцитарный эффект, применение ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить, как указано в инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем.
Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.
Прием препарата Ривароксабан-СЗ следует возобновить, как только это будет возможно, после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз, что определяется лечащим врачом (см. раздел "Фармакокинетика").
Пожилой возраст
Риск кровотечения может увеличиваться с повышением возраста (см. раздел "Фармакокинетика").
Кожные реакции
При проведении пострегистрационных наблюдений сообщалось о случаях возникновения серьезных кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, на фоне применения ривароксабана (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты, по-видимому, подвергаются наибольшему риску возникновения этих реакций на ранних этапах лечения: начало реакции в большинстве случаев происходит в течение первых недель лечения. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию ривароксабаном.
Вспомогательные вещества
Препарат Ривароксабан-СЗ содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо- галактозной мальабсорбцией не следует принимать данный препарат.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Препарат Ривароксабан-СЗ оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Были зарегистрированы такие нежелательные реакции, как обморок (частота: нечасто) и головокружение (частота: часто) (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.
Передозировка
Были зарегистрированы редкие случаи передозировки до 1960 мг. В случае передозировки необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет развития кровотечений или других нежелательных реакций (см. подраздел "Лечение кровотечений"). В связи с ограниченным всасыванием ожидается формирование плато концентрации без дальнейшего увеличения средней концентрации ривароксабана в плазме при применении супратерапевтических доз, равных 50 мг или выше.
Существует специфический антидот (андексанет альфа), блокирующий фармакодинамический эффект ривароксабана.
В случае передозировки ривароксабаном можно применять активированный уголь для уменьшения всасывания препарата.
Лечение кровотечений
Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием ривароксабана следует отложить или, при необходимости, вообще отменить лечение данным препаратом. T1/2 ривароксабана составляет приблизительно 5-13 ч (см. раздел "Фармакокинетика"). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.
Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, может быть назначен специфический антидот ингибитора фактора Xa (андексанет альфа), который блокирует фармакодинамический эффект ривароксабана, или специфический прокоагулянтный препарат, например, концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa (r-FVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, весьма ограничен. Данные рекомендации также основаны на ограниченных доклинических данных. Возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и титрование дозы следует рассматривать в зависимости от снижения активности кровотечения. В зависимости от местной доступности, в случае большого кровотечения следует рассмотреть возможность консультации со специалистом по коагуляции (см. раздел "Фармакологическое действие").
Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не оказывают влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствует. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.
Лекарственное взаимодействие
Ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина
Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз/сут) или ритонавира (600 мг 2 раза/сут) приводило к повышению средней AUC ривароксабана в 2.6 раза/2.5 раза и увеличению средней Сmax ривароксабана в 1.7 раза/1.6 раза со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата, что может приводить к увеличению риска кровотечения. В связи с этим препарат Ривароксабан-СЗ не рекомендуется к применению у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти активные вещества являются мощными ингибиторами и CYP3A4, и Р-гликопротеина (см. раздел "Особые указания").
Активные вещества, сильно ингибирующие только один из путей выведения ривароксабана, или CYP3A4, или Р-гликопротеин, вероятно, в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме.
Например, кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), который считается мощным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором Р-гликопротеина, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1.5 раза и увеличение Сmax в 1.4 раза. Взаимодействие с кларитромицином считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска (для пациентов с нарушением функции почек см. раздел "Особые указания").
Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренный ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений средней AUC и Сmax ривароксабана в 1.3 раза. Взаимодействие с эритромицином считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска.
У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек эритромицин (500 мг 3 раза/сут) вызывал увеличение значений средней AUC ривароксабана в 1.8 раза и Сmax в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек эритромицин вызывал увеличение значений средней AUC ривароксабана в 2.0 раза и Сmax в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина является аддитивным к нарушению функции почек (см. раздел "Особые указания").
Флуконазол (400 мг 1 раз/сут), который считается умеренным ингибитором CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличению средней Сmax в 1.3 раза. Взаимодействие с флуконазолом считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска (для пациентов с нарушением функции почек см. раздел "Особые указания").
На основании имеющихся ограниченных клинических данных необходимо избегать совместного применения ривароксабана с дронедароном.
Антикоагулянты
После одновременного применения эноксапарина (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении анти-Xа активности, без какого-либо дополнительного влияния на показатели свертывания (ПВ, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.
В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").
НПВП/ингибиторы агрегации тромбоцитов
После совместного применения ривароксабана (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ривароксабана и 500 мг АСК.
Клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, за которой следует поддерживающая доза 75 мг) не продемонстрировал фармакокинетического взаимодействия с ривароксабаном (15 мг), но в подгруппе пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало со степенью агрегации тромбоцитов Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.
Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении НПВП (включая АСК) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку применение этих препаратов обычно повышают риск кровотечения (см. раздел "Особые указания").
СИОЗС/СИОЗСН
Как и в случае применения других антикоагулянтов, возможно увеличение риска кровотечения у пациентов, одновременно применяющих ривароксабан с СИОЗС или СИОЗСН, вследствие влияния этих препаратов на тромбоциты. Результаты клинических исследований ривароксабана продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.
Варфарин
Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2.0 до 3.0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО от 2.0 до 3.0) увеличивал ПВ/МНО (Neoplastin) больше, чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Xa и влияние на эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) были аддитивными.
Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты ривароксабана во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение анти-Xa активности, протромбиназо-индуцированное время свертывания (PiCT) и HepTest. Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина все лабораторные показатели (в т.ч. ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭПТ) отражали только влияние ривароксабана.
Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты варфарина во время переходного периода, можно использовать значение МНО при Спромежут ривароксабана (через 24 ч после предыдущего приема ривароксабана), т.к. в данный момент времени ривароксабан практически не оказывает влияния на этот показатель.
Между варфарином и ривароксабаном не было зарегистрировано никаких фармакокинетических взаимодействий.
Индукторы изофермента CYP3A4
Совместное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося мощным индуктором CYP3A4, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими мощными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Следовательно, необходимо избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда у пациента тщательно контролируют признаки и симптомы тромбоза.
Прочая сопутствующая терапия
Клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат P-гликопротеина), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и P-гликопротеина), или омепразолом (ингибитор протонной помпы) не наблюдалось. Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует никакие из основных изоформ CYP, таких как CYP3A4.
Клинически значимых взаимодействий с пищевыми продуктами не наблюдалось (см. раздел "Режим дозирования").
Влияние на лабораторные параметры
Ривароксабан оказывает влияние на показатели свертываемости крови (например, ПВ, АЧТВ, HepTest) в связи со своим механизмом действия (см. раздел "Фармакологическое действие").
Условия хранения препарата Ривароксабан-СЗ
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.
Срок годности препарата Ривароксабан-СЗ
Измельченная таблетка препарата Ривароксабан-СЗ стабильна в воде и в яблочном пюре в течение 4 ч.
Условия реализации
Контакты для обращений
СЕВЕРНАЯ ЗВЕЗДА НАО (Россия)
![]() |
111524 Москва, |
X