Стрензик^® (Strensiq) инструкция по применению

Механизм действия

Асфотаза альфа представляет собой человеческий рекомбинантный тканенеспецифический химерный Fc-дека-аспартатный гликопротеин щелочной фосфатазы, экспрессирующийся в модифицированной культуре клеток яичника китайского хомячка. Асфотаза альфа – растворимый гликопротеин из двух цепочек по 726 аминокислот, включающий в себя: (1) каталитический домен человеческой тканенеспецифической щелочной фосфатазы; (2) Fc-домен человеческого иммуноглобулина G1; (3) дека-аспартатный пептидный домен (D10).

Асфотаза альфа улучшает минерализацию скелета у пациентов с ГФФ.

Фармакодинамические эффекты

Фармакологическая активность препарата определяется активностью фермента асфотаза альфа.

ГФФ – редкое тяжелое потенциально смертельное наследственное заболевание, причиной которого является одна или несколько мутаций с утратой функции гена, кодирующего неспецифический тканевой изофермент ЩФ. Для ГФФ характерен широкий спектр проявлений в костной ткани, в т.ч. рахит/остеомаляция, изменение метаболизма кальция и фосфата, нарушение роста и подвижности, дыхательная недостаточность, требующая искусственной вентиляции легких, а также витамин В₆-зависимые судороги.

Асфотаза альфа применяется как патогенетическое лечение ГФФ в качестве длительной заместительной ферментной терапии. Устранение дефицита активности ЩФ  за счет замещения дефектного фермента предотвращает нарушения минерализации скелета и способствует восстановлению этого процесса.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследование ENB-006-09/ENB-008-10

Исследование ENB-006-09/ENB-008-10 было открытым и рандомизированным, в котором участвовали 13 пациентов. К моменту завершения исследования медиана длительности лечения пациентов превышала 76 месяцев (6.3 лет; от 1 до 79 месяцев). У 5 исследуемых пациентов симптомы ГФФ были впервые выявлены в возрасте до 6 месяцев, а у 8 – после 6 месяцев. Возраст на момент включения в исследование составлял от 6 до 12 лет, по завершении исследования – от 10 до 18 лет; 9 пациентам к моменту окончания исследования исполнилось от 13 до 17 лет.

Оценка эффективности асфотазы альфа по результатам рентгеновского исследования

Выявленные отклонения рентгенограммы от исходных значений оценивали с применением шкалы общей оценки рентгенографических изменений, по следующим баллам: -3 = тяжелое ухудшение, -2 = умеренное ухудшение, -1 = минимальное ухудшение, 0 = без изменений, +1 = минимальное излечение, +2 = значительное излечение, +3 = (практически) полное излечение. Большинство пациентов, получавших асфотазу альфа, в течение первых 6 месяцев лечения достигли баллов +2 и +3, и в ходе последующего лечения эти значения оставались стабильными. Значения у исторических контрольных пациентов с течением времени не изменялись.

Биопсия костной ткани

Перед взятием биоптата костной ткани пациентам вводили тетрациклин в качестве метки для костной ткани в виде двух 3-дневных курсов (с интервалом в 14 дней). Биоптат костной ткани из подвздошного гребня получали с применением стандартной методики. У 10 пациентов в популяции согласно протоколу (за исключением пациентов, получавших перорально витамин D от исходной временной точки до недели 24), прошедших биопсию из подвздошного гребня до и после введения асфотазы альфа:

• среднее (SD) значение толщины остеоида составило 12.8 (3.5) мкм в исходной временной точке и 9.5 (5.1) мкм к неделе 24;
• среднее (SD) значение отношения объема остеоида / объема костной ткани составило 11.8 (5.9)% в исходной временной точке и 8.6 (7.2)% к неделе 24;
• среднее (SD) значение времени задержки минерализации составило 93 (70) дней в исходной временной точке и 119 (225) дней к неделе 24.

Рост

Из пациентов, получавших асфотазу альфа, у 11 из 13 наблюдали устойчивое и явное догоняющее увеличение темпов роста, у 1 из 13 не наблюдали явного догоняющего увеличения темпов роста, а у 1 пациента не было собрано достаточно данных для определенного заключения.

За временной период наблюдения исторических контрольных пациентов у 1 из 16 наблюдали явное догоняющее увеличение роста, у 12 из 16 не наблюдали явного догоняющего увеличения роста, а данные 3 из 16 пациентов не позволяли сделать окончательного вывода.

Некоторым пациентам в ходе исследования требовался витамин D для приема внутрь.

Исследование ENB-002-08/ENB-003-08

Исследование ENB-002-08/ENB-003-08 было открытым, нерандомизированным и неконтролируемым. В исходном исследовании участвовали 11 пациентов; 10 были включены в дополнительное исследование, 9 из них завершили дополнительное исследование. К моменту завершения исследования медиана длительности лечения пациентов превышала 79 месяцев (6.6 лет; от 1 до > 84 месяцев). ГФФ у всех пациентов началась в возрасте до 6 месяцев. Возраст начала лечения в исследовании – от 0.5 месяцев до 35 месяцев.

При полном анализе данных у 7 из 11 пациентов изменение балла по шкале общей оценки рентгенографических изменений составило +2 на неделе 24 в сравнении с исходными рентгенограммами. Снижение тяжести рахита (по шкале общей оценки рентгенографических изменений) сохранялось в течение, как минимум, 72 месяцев последующего лечения (в т.ч. как минимум, 84 месяцев у 4 пациентов).

У 5 из 11 пациентов отмечали явное догоняющее увеличение темпов роста. На момент последней оценки (n = 10, 9 получали лечение, как минимум, в течение 72 месяцев) медианные улучшения Z-оценки относительно исходного значения составили 1.93 для роста и 2.43 для массы тела. Отмечались колебания в увеличении темпов роста пациентов, что может указывать на более высокую тяжесть заболевания и более высокую степень нарушений у этих пациентов в младшем возрасте.

Исследование ENB-010-10

Исследование ENB-010-10 было открытым и контролируемым; в нем участвовали 69 пациентов в возрасте от 1 дня до 72 месяцев с перинатальной/инфантильной ГФФ. Средний возраст на момент появления симптомов заболевания: 1.49 месяца. Пациенты получали препарат Стрензик^® в дозе 6 мг/кг в неделю в течение первых 4 недель. Начальная доза асфотазы альфа у всех пациентов, участвовавших в исследовании, составила 6 мг/кг в неделю. Дозу асфотазы альфа увеличивали в ходе исследования у 11 пациентов. У 9 из этих 11 пациентов дозы увеличивали непосредственно для улучшения клинического ответа. Тридцать восемь пациентов получали лечение, как минимум, в течение 2 лет (24 месяцев), а 6 – как минимум, в течение 5 лет (60 месяцев).

При полном анализе данных у 50 из 69 пациентов (72.5%) балл по шкале общей оценки рентгенографических изменений составил ≥ 2 к неделе 48, и пациенты были признаны ответившими на лечение. Улучшения медианы балла шкалы общей оценки рентгенографических изменений сохранялись в ходе всего курса лечения (от 0.9 до 302.3 недель), даже с учетом того, что после недели 96 наблюдение вели уже за меньшим количеством пациентов (после недели 96 всего наблюдали 29 пациентов, а после недели 192 уже наблюдали не более 8 пациентов).

У 24 из 69 пациентов (35%) отмечали явное догоняющее увеличение темпов роста, а у 32 из 69 пациентов (46%) отмечали явный догоняющий набор массы тела, что подтверждалось перемещением в более высокий процентиль графиков роста с течением времени. У 40 из 69 пациентов не отмечали явного догоняющего увеличения темпов роста, а у 32 из 69 – явного догоняющего набора массы тела. У 4 пациентов было получено недостаточно данных для однозначного заключения о результатах лечения, а еще у 1 пациента данные невозможно было оценить с определенностью.

Исследование ENB-009-10

Исследование ENB-009-10 было открытым и рандомизированным. Всего участвовало девятнадцать пациентов, 14 из которых завершили исследование, а 5 выбыли. К моменту завершения исследования медиана длительности лечения пациентов превышала 60 месяцев (от 24 до 68 месяцев). Начало ГФФ было отмечено в возрасте до 6 месяцев у 4 пациентов, в возрасте от 6 месяцев до 17 лет – у 14 пациентов, и в возрасте старше 18 лет – у одного пациента. Возраст пациентов на момент включения в исследование составлял от 13 до 66 лет; к моменту завершения исследования – от 17 до 72 лет.

У пациентов подросткового (и взрослого) возраста в этом исследовании не было отмечено явного прибавления роста.

Примерно через 48 недель всех пациентов перевели на рекомендуемую дозу 1.0 мг/кг/сут.

Искусственная вентиляция легких

В исследованиях ENB-002-08/ENB-003-08 (11 пациентов) и ENB-010-10 (69 пациентов) (оба исследования открытые, нерандомизированные и неконтролируемые) участвовали пациенты в возрасте от 0.1 до 312 недель в исходный момент времени. 69 пациентов завершили исследования, а 11 – выбыли. Медиана длительности лечения пациентов составила 27.6 месяцев (от 1 дня до 90 месяцев). В исходной временной точке 29 из 80 пациентов нуждались в ИВЛ:

• 16 пациентам в исходной временной точке требовалась инвазивная ИВЛ (интубация/трахеостомия; один из пациентов перед переводом на инвазивную ИВЛ кратковременно получал неинвазивную ИВЛ):
  • 7 пациентов были переведены с инвазивной ИВЛ (длительность ИВЛ – от 12 до 168 недель), 4 пациента – на режим спонтанного дыхания, а 3 пациента – на неинвазивную ИВЛ. Балл шкалы общей оценки рентгенографических изменений у пяти из 7 пациентов достиг ≥ 2;
  • 5 пациентов продолжали находиться на инвазивной ИВЛ, у 4 из них балл по шкале общей оценки рентгенографических изменений составил < 2;
  • 3 пациента умерли, будучи на ИВЛ;
  • 1 пациент отозвал согласие на участие.

• 13 пациентам в исходной временной точке требовалась неинвазивная ИВЛ:
  • 10 пациентов были переведены с ИВЛ на режим спонтанного дыхания (длительность ИВЛ – от 3 до 216 недель). У 9 из 10 пациентов балл по шкале общей оценки рентгенографических изменений достиг ≥ 2, и только у 1 пациента балл оставался < 2;
  • 2 пациентам потребовалась инвазивная ИВЛ, 1 продолжал получать неинвазивную ИВЛ; все 3 пациента умерли, балл по шкале общей оценки рентгенографических изменений на момент смерти составил < 2.

При естественном течении заболевания и отсутствии лечения у пациентов раннего возраста можно предположить высокую смертность среди пациентов, которым требуется проведения ИВЛ.

Данные доклинической безопасности

В доклинических исследованиях безопасности на крысах не было отмечено каких-либо специфических для систем организма нежелательных эффектов при любой дозе или способе введения.

Дозо- и времязависимые острые реакции, связанные с применением препарата, которые носили преходящий и самокупирующийся характер, отмечались у крыс при в/в введении в дозах от 1 до 180 мг/кг.

При введении асфотазы альфа п/к  в дозе до 10 мг/кг 1 раз/сут  в течение 26 недель у обезьян наблюдались эктопические кальцификаты и реакции в месте инъекции препарата. Эти эффекты ограничивались местом введения и носили частичный или полностью обратимый характер. В других исследованных тканях не было обнаружено признаков эктопической кальцификации.

Данные доклинических исследований не выявили какого-либо возможного специфического вредного воздействия на человека, о чем свидетельствуют стандартные исследования фармакологической безопасности, токсичности при повторном введении, репродуктивной и эмбриональной токсичности. При введении асфотазы альфа беременным самкам кролика в дозе до 50 мг/кг/сут в/в,  антитела к лекарственному препарату были обнаружены у 75% животных, что может оказывать влияние на выявление репродуктивной токсичности.

Исследования генотоксичности и канцерогенности асфотазы альфа на животных не проводились.

Анализ данных по фармакокинетике, полученных во всех клинических исследованиях асфотазы альфа, выполняли с использованием методов оценки популяционных фармакокинетических параметров. В популяционном фармакокинетическом анализе учитывали фармакокинетические переменные, характерные для общей популяции пациентов с ГФФ в возрасте от 1 дня до 66 лет, получавших препарат п/к в дозах до 28 мг/кг/нед., и для различных возрастных групп. В исходной временной точке 25% (15 из 60) от общего числа пациентов были взрослыми (>18 лет).

У взрослых пациентов с ГФФ, манифестировавшей в детском возрасте, фармакокинетика асфотазы альфа при введении доз 0.5, 2 и 3 мг/кг 3 раза в неделю совпадала с фармакокинетикой у пациентов детского возраста с детской ГФФ, что является основанием для выбора дозы 6 мг/кг 1 раз в неделю для лечения взрослых пациентов с ГФФ, манифестировавшей в детском возрасте.

Всасывание

Фармакокинетику асфотазы альфа оценивали в 1-месячном многоцентровом открытом исследовании с постепенным повышением дозы с участием взрослых пациентов с ГФФ. Когорта 1 (n = 3) получала 1 дозу асфотазы альфа 3 мг/кг в/в  в первую неделю, затем 3 дозы по 1 мг/кг п/к, с недельными интервалами с недели 2 по неделю 4. Когорта 2 (n = 3) получала 1 дозу асфотазы альфа 3 мг/кг в/в в первую неделю, затем 3 дозы по 2 мг/кг п/к, с недельными интервалами с недели 2 по неделю 4. В исследуемых когортах после введения 1 дозы 3 мг/кг в течение 1.08 ч в/в  медиана времени достижения C_max в крови (T_max) варьировала от 1.25 до 1.50 ч, а среднее значение (стандартное отклонение) C_max в крови -  от 42694 (8443) до 46890 (6635) Ед/л. Абсолютная биодоступность после п/к введения первой и третьей дозы составила от 45.8% до 98.4% при медиане T_max — от 24.2 до 48.1 ч. В когорте 1 при введении дозы 1 мг/кг 1 раз в неделю п/к среднее значение (стандартное отклонение) AUC_τ  в течение времени до введения следующей дозы  составило 66034 (19241) и 40444 (n=1) Ед×ч/л после введения первой и третьей дозы, соответственно. В когорте 2 при введении дозы 2 мг/кг 1 раз в неделю п/к среднее значение (стандартное отклонение) AUC_τ составило 138595 (6958) и 136109 (41875) после введения первой и третьей дозы, соответственно.

Абсолютная биодоступность и скорость абсорбции после п/к  введения составляет 0.602 (95% доверительный интервал (ДИ): 0.567-0.638) или 60.2% и 0.572 (95% ДИ: 0.338-0.967)/сут или 57.2% соответственно.

Распределение

Центральные и периферические V_d в пересчете на пациента с массой тела 70 кг составляли 5.66 (95% ДИ: 2.76-11.6) л и 44.8 (95% ДИ: 33.2-60.5) л  соответственно.

Выведение

Значения центрального и периферического клиренса в пересчете на пациента с массой тела 70 кг составляли 15.8 (95% ДИ: 13.2-18.9) л/сут и 51.9 (95% ДИ: 44.0-61.2) л/сут соответственно. Внешними факторами, влиявшими на фармакокинетическую экспозицию асфотазы альфа у пациентов, были специфическая активность лекарственной формы и общее содержание сиаловой кислоты. Среднее значение T_1/2  после п/к  введения составляло 2.28 ± 0.58 сут.

Линейность/нелинейность

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа был сделан вывод о линейности фармакокинетики асфотазы альфа при подкожном введении в дозах до 28 мг/кг/нед. С помощью данной модели установлено, что масса тела влияет на показатели клиренса и объема распределения асфотазы альфа. Ожидается, что экспозиция будет расти при увеличении массы тела. Влияние иммуногенности на фармакокинетику асфотазы альфа варьировалось в разных контрольных точках в связи с изменяющимся во времени характером иммуногенности и в целом приводило к снижению экспозиции препарата менее чем на 20%.

• для длительной заместительной ферментной терапии пациентов с гипофосфатазией (ГФФ), манифестирующей в детском возрасте, с целью купирования костных проявлений ГФФ.

Препарат Стрензик^® предназначен исключительно для подкожного введения.

Не предназначен для внутривенного и внутримышечного введения.

Максимальный объем вводимого за 1 инъекцию лекарственного препарата не должен превышать 1 мл. При необходимости введения объема более 1 мл допускается введение нескольких инъекций в одно и то же время.

Препарат Стрензик^® следует вводить с применением стерильных одноразовых шприцев и игл для инъекций.

Шприцы должны иметь достаточно малый объем, позволяющий с достаточной степенью точности набрать из флакона необходимую дозу препарата.

Места введения инъекций следует чередовать и тщательно контролировать на предмет возникновения проявлений потенциальных реакций (см. раздел "Особые указания").

Пациенты могут самостоятельно вводить препарат только в том случае, если они прошли обучение технике проведения инъекции. Указания по подготовке лекарственного препарата для введения представлены ниже

Лечение препаратом Стрензик^® назначает врач, имеющий опыт терапии пациентов с метаболическими расстройствами или заболеваниями костей.

Рекомендованный режим дозирования препарата: 2 мг/кг асфотазы альфа п/к  3 раза в неделю либо 1 мг/кг асфотазы альфа п/к 6 раз в неделю.

Максимальная рекомендованная доза асфотазы альфа составляет 6 мг/кг массы тела в неделю.

Более подробная информация представлена в таблице дозирования ниже.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы асфотазы альфа, не следует вводить двойную дозу для восполнения пропущенной.

Особые группы пациентов

Взрослые пациенты

Фармакокинетику, фармакодинамику и безопасность асфотазы альфа изучали у пациентов с ГФФ старше 18 лет. Коррекции дозы у взрослых пациентов с манифестацией ГФФ в детском возрасте не требуется.

Пациенты пожилого возраста

Безопасность и эффективность асфотазы альфа у пожилых пациентов не установлены. Конкретные рекомендации по режиму дозирования препарата Стрензик^® отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Безопасность и эффективность асфотазы альфа у пациентов с нарушением функции почек не изучались. Конкретные рекомендации по режиму дозирования препарата Стрензик^® отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность асфотазы альфа у пациентов с нарушением функции печени не изучались. Конкретные рекомендации по режиму дозирования препарата Стрензик^® отсутствуют.

Подготовка и проведение инъекции

Соблюдайте правила асептики.

1. Извлеките неоткрытые флаконы препарата Стрензик^® из холодильника за 15-30 мин до введения, чтобы раствор достиг комнатной температуры. Не нагревайте препарат любым другим способом (например, в микроволновой печи или в горячей воде). После извлечения флакона из холодильника препарат Стрензик^® следует использовать в течение максимум 3 часов.
2. Снимите защитный колпачок с флакона.
3. Установите ширококанальную иглу (например, 25G) с защитным пластиковым колпачком на пустой шприц и надавите на иглу, поворачивая ее по часовой стрелке до упора.
4. Снимите пластиковый колпачок с иглы шприца.
5. Потяните за поршень, чтобы набрать в шприц воздух в объеме, эквивалентном необходимой дозе препарата.

Извлечение раствора препарата из флакона

1. Удерживая шприц и флакон, введите иглу через стерильную резиновую пробку во флакон.
2. Теперь полностью задвиньте поршень, чтобы воздух попал во флакон.

1. Переверните флакон и шприц, и следя за тем, чтобы игла находилась в растворе, потяните за поршень и наберите в шприц правильную дозу.

1. Перед тем, как вынуть иглу из флакона, проверьте шприц на наличие пузырьков воздуха. При их наличии держите шприц иглой вверх и слегка постучите по стенке шприца, пока пузырьки не поднимутся вверх.

1. Когда все пузырьки окажутся вверху, аккуратно нажмите на поршень, чтобы вытолкнуть пузырьки из шприца во флакон.

После удаления пузырьков проверьте дозу лекарственного препарата в шприце, чтобы убедиться, что набрано правильное количество. Может потребоваться несколько флаконов, чтобы получить полный объем, необходимый для достижения правильной дозы.

Установка иглы для инъекций на шприц

1. Извлеките иглу из флакона и наденьте на нее защитный колпачок.
2. Снимите иглу большего диаметра, нажимая и поворачивая против часовой стрелки. Утилизируйте иглу с защитным колпачком в контейнере для острых предметов.
3. Установите иглу меньшего диаметра (например, 27 или 29G) с защитным колпачком на заполненный шприц и поверните иглу по часовой стрелке на шприце до упора. Снимите колпачок с иглы.
4. Держите шприц иглой вверх и постучите пальцем по цилиндру шприца, чтобы удалить пузырьки воздуха.

Проведение инъекции препарата Стрензик^®

1. Выбирают место для подкожной инъекции (бедра, живот, руки (дельтовидная мышца), ягодицы). Наиболее подходящие области для инъекции отмечены серым цветом на рисунке. Не используйте те участки, на которых имеются неприятные ощущения или вы чувствуете комки, твердые узлы или боль.

1. Аккуратно захватывают кожу между большим и указательным пальцами в месте инъекции.

1. Держа шприц так же, как карандаш или дротик, вводят иглу в приподнятую кожу под углом между 45° и 90° к поверхности кожи. Для пациентов с небольшим количеством подкожного жира или тонкой кожей предпочтителен угол 45°.

1. Продолжая удерживать кожу, медленно и равномерно надавливают на поршень шприца до упора, чтобы ввести лекарство.

Извлекают иглу, отпускают кожную складку и аккуратно прикладывают кусочек ваты или марли к месту инъекции на несколько секунд. При необходимости можно наложить небольшую повязку или пластырь на место инъекции.

Если необходима вторая инъекция для предписанной дозы, берут другой флакон препарата Стрензик^® и повторяют процедуру его введения.

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения препарата и другие манипуляции с препаратом

Каждый флакон предназначен исключительно для однократного применения и может быть проколот лишь один раз.

Используемые шприцы должны иметь достаточно малый объем, позволяющий в достаточной степени точно набрать предписанную дозу из флакона. Химическая и физическая стабильность препарата была продемонстрирована в течение 3 часов при использовании при температуре от 23° до 27°С. Не использованный в течение 3 часов препарат следует выбросить.

Вспомогательные данные по безопасности характеризуют воздействие у 112 пациентов с ГФФ с началом в перинатальном/младенческом возрасте (n = 89), детской (n = 22) и взрослой (n = 1) (возраст на момент включения в исследования: от 1 дня до 66.5 лет), получавших лечение асфотазой альфа; длительность лечения варьировала от 1 дня до 391.9 недель (7.5 лет). Самыми распространенными нежелательными реакциями были реакции в месте введения (74%). В ходе клинического исследования было получено несколько сообщений об анафилактоидных реакциях/реакциях гиперчувствительности.

Данные о нежелательных реакциях при применении асфотазы альфа, наблюдавшиеся в рамках клинических исследований, представлены в соответствии с системно-органными классами (MedDRA) и частотой возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 1. Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях у пациентов с ГФФ (возраст от 1 дня до 66.5 лет, длительность лечения от 1 дня до 391 недели (7.5 лет))

¹ Предпочтительные термины, рассматриваемые в качестве реакции в месте инъекции, представлены в разделе ниже.

² Предпочтительные термины, рассматриваемые как гиперчувствительность, представлены в разделе ниже.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции в месте введения

Реакции в месте инъекции (включая атрофию в месте инъекции, абсцесс, эритему, изменение цвета, боль, зуд, пятно, отек, ушиб, синяк, липодистрофию (липоатрофия или липогипертрофия), уплотнение, реакцию, узелок, сыпь, папулу, гематому, воспаление, крапивницу, кальциноз, локальное повышение температуры, кровоизлияние, флегмону, рубец, новообразование, экстравазацию, отшелушивание и пузырьки) являются наиболее частыми нежелательными реакциями, наблюдаемыми примерно у 74% пациентов в клинических исследованиях. Большинство реакций в месте введения имели легкую степень тяжести и разрешались самостоятельно; больше чем в 99% случаев были отмечены как несерьезные. Во время клинических исследований большинство нежелательных реакций в месте инъекции появились в течение первых 12 недель терапии асфотазой альфа, у некоторых пациентов реакции в месте инъекции продолжали наблюдаться до 1 года или в течение нескольких лет после начала лечения.

Один пациент выбыл из исследования из-за реакций гиперчувствительности в месте инъекции.

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности включают эритему/покраснение, пиретическую реакцию/лихорадку, сыпь, зуд, раздражительность, тошноту, рвоту, болевые ощущения, дрожь/озноб, гипестезию ротовой полости, головную боль, гиперемию, тахикардию, кашель, а также симптомы, соответствующие анафилаксии. Было также получено несколько сообщений об анафилактоидных реакциях/реакциях повышенной чувствительности, для которых были характерны следующие симптомы: затрудненное дыхание, ощущение удушья, периорбитальный отек и головокружение.

Иммуногенность

Препарат обладает потенциальной иммуногенностью. Из 109 пациентов с ГФФ, участвовавших в клинических исследованиях и для которых имелись данные о содержании антител после исходной временной точки, у 97 (89.0%) после начала лечения препаратом Стрензик^® в различные моменты времени было выявлено наличие антител к лекарственному препарату. Из этих 97 пациентов у 55 (56.7%) в различные моменты времени после исходной временной точки также было отмечено наличие нейтрализующих антител. Появление антител к препарату (нейтрализующих и ненейтрализующих) отмечали в различное время с начала лечения. В клинических исследованиях появление в организме антител не оказывало видимого влияния на клиническую эффективность или безопасность. Данные пострегистрационных исследований позволяют предположить, что появление в организме антител может повлиять на клиническую эффективность.

В клинических исследованиях тенденций в отношении нежелательных явлений в зависимости от статуса антител не отмечали. У некоторых пациентов было выявлено присутствие антител к лекарственному препарату на фоне реакций в месте введения и/или повышенной чувствительности, однако у пациентов со статусами антител к лекарственному препарату (AЛA) от стабильно положительного до стабильно отрицательного частота возникновения этих реакций с течением времени не демонстрировала постоянной тенденции.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союз.

• повышенная чувствительность к асфотазе альфа и/или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин)

Использование эффективных средств контрацепции должно быть предусмотрено для женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом.

Беременность

Какие-либо данные в отношении применения асфотазы альфа беременными женщинами отсутствуют. После повторных подкожных введений асфотазы альфа беременным мышам в диапазоне терапевтической дозы (> 0.5 мг/кг) отмечались количественно определяемые концентрации асфотазы альфа в тканях плодов, что свидетельствует о проникновении асфотазы альфа через плацентарный барьер. Данные исследований репродуктивной токсичности у животных недостаточны. Применение асфотазы альфа не рекомендуется во время беременности.

Период грудного вскармливания

Данных о проникновении асфотазы альфа в грудное молоко человека недостаточно. Не может быть исключен риск для новорожденного/ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Следует принять решение по прекращению грудного вскармливания либо прекратить терапию асфотазой альфа с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и необходимости терапии для женщины.

Гиперчувствительность

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших терапию асфотазой альфа, включая симптомы, свойственные анафилаксии. К таким симптомам относились затрудненное дыхание, ощущение удушья, периорбитальный отек и головокружение. Реакции возникали через несколько минут после подкожного введения препарата и могут возникать у пациентов, получавших лечение более 1 года. К другим реакциям гиперчувствительности относятся рвота, тошнота, лихорадка, головная боль, гиперемия, раздражительность, озноб, кожная эритема, сыпь, зуд и гипестезия ротовой полости. При возникновении реакции гиперчувствительности рекомендуется немедленное прекращение лечения и назначение соответствующей медикаментозной терапии. Следует соблюдать актуальные медицинские стандарты оказания неотложной помощи.

При необходимости повторного введения препарата пациенту после серьезной реакции гиперчувствительности, необходимо оценить риск и пользу от применения препарата, принимая во внимание другие факторы, которые могут влиять на развитие реакции гиперчувствительности, такие как сопутствующая инфекция и/или применение антибиотиков. Если принято решение о повторном применении препарата, повторное введение должно производиться под наблюдением врача и при использовании превентивных мер по предотвращению гиперчувствительности. За пациентом необходимо наблюдение на предмет повторного появления симптомов тяжелой реакции гиперчувствительности. Решение о необходимости наблюдения при последующих введениях препарата и о необходимости оказания неотложной помощи на дому принимает лечащий врач.

Повторное назначение противопоказано при наличии тяжелых или потенциально жизнеугрожающих неконтролируемых реакций гиперчувствительности.

Реакции в месте введения

При введении асфотазы альфа могут возникать локальные реакции в месте введения (в том числе, эритема, сыпь, изменение цвета кожи, зуд, болевые ощущения, папулезные и узелковые высыпания, атрофия); под этим термином понимают любые нежелательные реакции, имеющие отношение к инъекции и возникающие во время инъекции или до окончания дня, во время которого была проведена инъекция препарата. Для снижения частоты данных реакций следует чередовать места инъекции. При возникновении у любого из пациентов тяжелой инъекционной реакции применение препарата Стрензик^® должно быть прекращено и назначена соответствующая терапия.

Липодистрофия

В клинических исследованиях были отмечены случаи локализованной липодистрофии, в том числе липоатрофии и липогипертрофии, в местах введения спустя несколько месяцев после начала терапии препаратом Стрензик^®. Пациентам рекомендуется строго следовать технике правильного выполнения инъекций и чередовать места введения.

Краниосиностоз

В клинических исследованиях асфотазы альфа краниосиностоз (связанный с повышением внутричерепного давления), в том числе ухудшение уже существующего краниосиностоза и возникновение мальформации Арнольда-Киари, регистрировался как нежелательное явление при ГФФ у пациентов в возрасте младше 5 лет. Данных, на основании которых можно было бы установить причинно-следственную связь между фармакологическим действием препарата Стрензик^® и прогрессированием краниосиностоза, недостаточно. Краниосиностоз как проявление ГФФ описан в опубликованных литературных источниках и был отмечен у 61.3% пациентов с инфантильной ГФФ в возрасте младше 5 лет, не получавших лечения, в исследовании естественной динамики этого заболевания.

Краниосиностоз может привести к повышенному внутричерепному давлению. Пациентам с ГФФ в возрасте до 5 лет рекомендуется периодическое наблюдение (включая исследование глазного дна на предмет проявлений отека диска зрительного нерва) и незамедлительное вмешательство при повышенном внутричерепном давлении.

Эктопическая кальцификация

В клинических исследованиях асфотазы альфа у пациентов с ГФФ отмечали кальцификацию тканей глаз (конъюнктивы и роговицы) и нефрокальциноз. Данных, на основании которых можно было бы установить причинно-следственную связь между экспозицией препарата Стрензик^® и эктопической кальцификацией, недостаточно. Кальцификация тканей глаз (конъюнктивы и роговицы) и нефрокальциноз, как проявления ГФФ, описаны в опубликованных литературных источниках. Нефрокальциноз отмечали у 51.6% пациентов с инфантильной ГФФ в возрасте до 5 лет, не получавших лечения, в исследовании естественной динамики этого заболевания. Пациентам с ГФФ рекомендовано периодическое офтальмологическое обследование и ультразвуковое исследование почек.

Концентрация паратгормона и кальция в плазме крови

У пациентов с ГФФ при применении асфотазы альфа может увеличиваться концентрация паратгормона в плазме крови, особенно на протяжении первых 12 недель терапии. У пациентов, получающих терапию асфотазой альфа, рекомендуется контролировать концентрацию паратгормона и кальция в плазме крови. Может понадобиться дополнительное применение препаратов кальция и перорального витамина D.

Непропорциональный прирост массы тела

У пациентов может иметь место непропорциональный прирост массы тела. Рекомендуется назначение индивидуальной диеты.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон.

Влияние на способность к  управлению транспортными средствами и  механизмами

Препарат Стрензик^® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами.

Исследований взаимодействия с асфотазой альфа не проводилось. Основываясь на структуре и фармакокинетике, влияние асфотазы альфа на метаболизм, связанный с системой цитохрома Р-450, является маловероятным.

Асфотаза альфа содержит каталитический домен тканенеспецифической ЩФ. При введении асфотазы альфа определение активности ЩФ рутинными лабораторными методами не представляется возможным в связи с многократно завышенными результатами. Активность асфотазы альфа не следует интерпретировать по значениям активности ЩФ, поскольку активность ЩФ характеризуется различиями ферментных характеристик.

ЩФ применяют во многих стандартных лабораторных анализах в качестве реактива для детекции. При наличии асфотазы альфа в клинических лабораторных образцах измеряемые значения ЩФ могут значительно отклоняться от нормы. Лечащему врачу следует заблаговременно оповестить исследовательскую лабораторию, что пациент получает лечение препаратом, меняющим уровень активности ЩФ. Для пациентов, получающих лечение препаратом Стрензик^®, возможно применение альтернативных методов анализа (т.е. систем, не основанных на ЩФ-конъюгированной системе детекции).

Несовместимость

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, т.к.  исследования совместимости не проводились.

Препарат следует хранить в недоступном для детей, в защищенном от света месте, при температуре от 2° до 8°С. Не замораживать.