Цегардекс^® (Cegardex^®) инструкция по применению

Механизм действия

Вакцина Цегардекс^® представляет собой рекомбинантную четырехвалентную вакцину с адъювантом, приготовленную из высокоочищенных вирусоподобных частиц основного белка капсида L1 ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18. Эффективность вакцины Цегардекс^® опосредована формированием защитного иммунитета с развитием гуморального и клеточного иммунных ответов против ВПЧ.

Вирусоподобные частицы не содержат вирусной ДНК, они не могут инфицировать клетки или вызывать заболевание. ВПЧ поражает только людей, но исследования на животных с аналогичными папилломавирусами позволяют предположить, что эффективность вакцин L1ВПЧ опосредована развитием гуморального иммунного ответа.

Клиническая эффективность и безопасность

По оценкам, ВПЧ 16 и ВПЧ 18 ответственны примерно за 70% случаев рака шейки матки и 75-80% случаев рака анального канала; 80% аденокарциномы in situ (АИС); 45-70% цервикальной интраэпителиальной неоплазии высокой степени (CIN 2/3); 25% цервикальной интраэпителиальной неоплазии низкой степени (CIN 1); примерно 70% ВПЧ-ассоциированной высокодифференцированной внутриэпителиальной неоплазии вульвы (VIN 2/3) и влагалища, (VaIN 2/3) и 80% ВПЧ-ассоциированной анальной интраэпителиальной неоплазии высокой степени злокачественности (AIN 2/3). ВПЧ типов 6 и 11 ответственны примерно за 90% аногенитальных бородавок (кондилом) и 10% цервикальной интраэпителиальной неоплазии низкой степени (CIN 1). CIN 3 и AIS были признаны непосредственными предшественниками инвазивного рака шейки матки.

Термин "предраковые генитальные поражения"  в разделе "Показания"  соответствует интраэпителиальной неоплазии шейки матки высокой степени (CIN 2/3), интраэпителиальной неоплазии вульвы высокой степени (VIN 2/3) и интраэпителиальной неоплазии влагалища высокой степени (VaIN 2/3). Термин "предраковые поражения анального канала" в разделе "Показания" соответствует анальной интраэпителиальной неоплазии высокой степени (AIN 2/3).

Риск инфицирования ВПЧ в течение жизни без вакцинации у сексуально активных людей составляет более 50%, и он постоянно растет.

Показания основаны на демонстрации не меньшей эффективности и иммуногенности вакцины Цегардекс^® и референтного препарата сравнения вакцины против вируса папилломы человека квадривалентной рекомбинантной (типов 6, 11, 16, 18) у женщин в возрасте от 18 до 45 лет и у мужчин в возрасте от 18 до 45 лет, а также у детей обоего пола в возрасте от 9 до 17 лет.

У женщин от 24 до 45 лет вакцина против вируса папилломы человека квадривалентная рекомбинантная (типов 6, 11, 16, 18) эффективна для профилактики персистирующей инфекции, CIN (любой степени) или аногенитальных поражений, вызванных ВПЧ 6, 11, 16 и 18 типов, в 88.7% случаев.

Проведение курса вакцинации препаратом Цегардекс^® приводит к профилактике заболеваний, вызываемых ВПЧ.

Иммуногенность

Для вакцин против ВПЧ не определен минимальный уровень антител, связанный с защитой.

На основании проведенных сравнительных исследований не меньшей эффективности и иммуногенности вакцины Цегардекс^® и референтного препарата сравнения вакцины против вируса папилломы человека квадривалентной рекомбинантной (типов 6, 11, 16, 18) – у женщин и мужчин в возрасте от 18 до 45 лет подтверждена сопоставимость эффективности и безопасности сравниваемых вакцин. Проведенный анализ в подгруппах по возрастным категориям (фактор стратификации), учитываемый при проведении рандомизации (от 18 до 26 лет и от 27 до 45 лет), показал, что иммуногенность в каждой возрастной группе не отличалась от таковой у всех добровольцев (таблица 1).

Таблица 1. Сравнение иммунного ответа (на основе ИФА) между вакциной Цегардекс^® и вакциной против вируса папилломы человека квадривалентной рекомбинантной (типов 6, 11, 16, 18) для типов ВПЧ 6, 11, 16 и 18 в популяции PPI (иммуногенность по протоколу)¹, состоящей из исходно серонегативных женщин и мужчин в возрасте от 18 до 45 лет

1 - PPI состояла из лиц, получивших все три дозы вакцины в пределах заданного диапазона дней, не имевших серьезных отклонений от протокола исследования, соответствующих заранее определенным критериям после дозы 3 (месяц 7), серонегативных к соответствующему типу (типам) ВПЧ (типы 6, 11, 16 и 18) до дозы 1.

2 – Демонстрация не меньшей эффективности требовала, чтобы нижняя граница 95% ДИ отношения GMT была больше 0,67 через месяц после третьей дозы вакцины в когорте 18-45 лет у исходно серонегативных лиц.

3 – р-значение < 0.001.

ДИ = доверительный интервал.

GMT = средние геометрические титры.

N = количество лиц, рандомизированных в соответствующую группу вакцинации, получивших 3 дозы вакцины (популяция РРI).

n = количество лиц, внесших вклад в анализ для отдельных типов ВПЧ (популяция РРI).

Проведение полного курса вакцинации из 3-х доз у женщин и мужчин в возрасте от 18 до 45 лет приводит к образованию специфических антител к четырем типам ВПЧ (6, 11, 16 и 18) более чем у 95% вакцинируемых. Все добровольцы ( 100%), которые получили вакцину Цегардекс трехкратно, стали серопозитивными к типам ВПЧ 6, ВПЧ 11, ВПЧ 16 и 96% добровольцев – к типу ВПЧ 18. В группе референтного препарата сравнения вакцины против вируса папилломы человека квадривалентной рекомбинантной (типов 6, 11, 16, 18) 100% добровольцев стали серопозитивными к типам ВПЧ 6, ВПЧ 11, ВПЧ 16, и 95,2% добровольцев – к типу ВПЧ 18.

Было показано наличие иммунологической памяти при вакцинации серопозитивных к соответствующему типу ВПЧ (на момент вакцинации) лиц.

Иммунный ответ на вакцину Цегардекс^® через 1 месяц после дозы 3

Уже через месяц после введения 3-й дозы вакцины Цегардекс практически у всех привитых определяется сероконверсия к каждому типу вируса, при этом уровни антител превышают естественные значения. Так, у всех добровольцев, завершивших исследование, уровень сероконверсии к ВПЧ 6 составил 90%, к ВПЧ 11 – 95%, к ВПЧ 16 – 95,5%, к ВПЧ 18 – 82%. В группе референтного препарата сравнения вакцины против вируса папилломы человека квадривалентной рекомбинантной (типов 6, 11, 16, 18) у всех добровольцев, завершивших исследование по Протоколу, уровень сероконверсии к типу 6 составил 89.8%, к типу 11 – 96.3%, к типу 16 – 98.4%, к типу 18 – 96.3%. Средний геометрический титра антител через месяц после курса вакцинации в обеих группах был выше в 100-1000 раз в зависимости от типа ВПЧ относительно исходного уровня.

Иммунный ответ на вакцину Цегардекс^® через 7 месяцев после дозы 3

Длительность иммунного ответа на введение вакцины Цегардекс^® через 7 месяцев не изучена.

Длительность иммунного ответа на введение вакцины Цегардекс^®

Длительность иммунитета после полного курса вакцинации препаратом Цегардекс^® неизвестна, как и у других вакцин против ВПЧ.

В ходе долгосрочного наблюдения женщин и мужчин, получивших референтную вакцину против вируса папилломы человека квадривалентную рекомбинантную (типов 6, 11, 16, 18) было установлено, что те, кто был анти-ВПЧ 6, анти-ВПЧ-11, анти-ВПЧ 16 и анти-ВПЧ 18 серонегативными до вакцинации, тем не менее были защищены от клинических проявлений ВПЧ-ассоциированных заболеваний: женщины 18-23 лет – до 14 лет, женщины 24-45 лет – до 10 лет, мужчины 18-26 лет - до 10 лет.

Предполагаемый иммунологический коррелят профилактики для вакцины Цегардекс^® сопоставим с таковым для референтной вакцины против вируса папилломы человека квадривалентной рекомбинантной (типов 6, 11, 16, 18).

Дети

В проведенном сравнительном клиническом исследовании не меньшей эффективности и иммуногенности вакцины Цегардекс^® и референтного препарата сравнения вакцины против вируса папилломы человека квадривалентной рекомбинантной (типов 6, 11, 16, 18) было рандомизировано 402 участника в возрасте 9-17 лет (238 детей в когорте 17-14 лет и 164 ребенка в когорте 13-9 лет). На основании анализа первичной конечной точки подтверждена не меньшая эффективность вакцины Цегардекс^® в сравнении с референтным препаратом на основании достижения уровня GMТ Ratio ≥ 0.67 по всем исследуемым серотипам у исходно серонегативных добровольцев в когорте 17-14 лет, привитых трехкратно по схеме (0-2-6 мес.) и в когорте 13-9 лет, привитых двукратно по схеме 0-6 мес (таблица 2).

Таблица 2. Сравнение иммунного ответа (на основе ИФА) между вакциной Цегардекс^® и вакциной против вируса папилломы человека квадривалентной рекомбинантной (типов 6, 11, 16, 18) для типов ВПЧ 6, 11, 16 и 18 в популяции PP (популяция по протоколу), состоящей из исходно серонегативных детей в возрасте от 9 до 17 лет

ДИ = доверительный интервал

GMT = средние геометрические титры

В результате проведения полного курса вакцинации у детей в возрасте от 14 до 17 лет доля участников, у которых сформировались специфические антитела к четырем типам ВПЧ (6, 11, 16 и 18), в группе препарата Цегардекс^® составила 100% для серотипов 6, 11, 16 и 97% для серотипа 18. У младшей возрастной группы (9-13 лет) показатели оказались 100% для серотипов 6, 11, 16 и 98% для серотипа 18.

Данные доклинической безопасности

Исследования токсичности при однократном и многократном введении и местной переносимости не выявили особой опасности для человека.

Исследования у животных не выявили прямого или опосредованного отрицательного влияния вакцины Цегардекс^®  на репродуктивную функцию.

Взрослым и детям  в возрасте от 9 лет для профилактики:

• предраковых генитальных поражений (цервикальная внутриэпителиальная неоплазия 1/2/3 степени (СIN), аденокарцинома шейки матки in situ (AIS), внутриэпителиальная неоплазия вульвы (VIN) и влагалища (VaIN) 1/2/3 степени, предраковые поражения анального канала (внутриэпителиальная неоплазии анального канала (AIN) 1/2/3 степени), вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ) 6, 11, 16 и 18 типов;
• рака шейки матки, вульвы, влагалища и анального канала, вызванных (ВПЧ) 16, 18 типов;
• аногенитальных бородавок (кондиломы), вызванных ВПЧ 6, 11 типов.

См. разделы "Фармакологическое действие" и "Особые указания" и для получения важной информации о данных, подтверждающих эти показания.

Применение вакцины Цегардекс^® должно осуществляться в соответствии с официальными рекомендациями.

Разовая доза вакцины Цегардекс^® для всех возрастных групп составляет 0.5 мл.

Взрослые

Рекомендуемый курс вакцинации состоит из 3 доз и проводится по схеме (0-2-6 месяцев): первая доза – в назначенный день; вторая доза – через 2 месяца после первой; третья доза – через 6 месяцев после первой.

Прерванный курс вакцинации не требует повторного введения предыдущих доз, вакцинацию следует продолжить, по ранее начатой схеме в соответствии с необходимым количеством доз вакцины.

Применение вакцины Цегардекс^® должно осуществляться в соответствии с официальными рекомендациями.

Возможно использование вакцины Цегардекс^® для завершения курса прививок, начатого другими вакцинами против ВПЧ [типы 6, 11, 16, 18].

Необходимость проведения ревакцинации не установлена.

Особые группы пациентов

Эффективность вакцины Цегардекс^® у лиц в возрасте старше 45 лет на данный момент не установлена.

Режим дозирования для детей в возрасте от 14 до 17 лет не отличается от режима дозирования для взрослых.

Детям в возрасте от 9 до 13 лет может быть проведена 2-х дозовая схема вакцинации препаратом Цегардекс^® (0-6 месяцев). При этом в случае введения второй дозы ранее, чем через 6 месяцев после первой дозы, всегда необходимо ввести третью дозу. В качестве альтернативы вакцину Цегардекс^® можно применять по схеме из 3 доз, как описано выше в режим дозирования для взрослых.

Безопасность и эффективность вакцины Цегардекс^® у детей в возрасте от 0 до 9 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Только для в/м введения.

Вакцина вводится в/м, предпочтительно в дельтовидную мышцу плеча. При невозможности введения в дельтовидную мышцу, препарат вводят в латеральную широкую мышцу бедра (в средней трети).

Цегардекс нельзя вводить внутрисосудисто. Подкожное и внутрикожное введение не изучались.

Инструкция по приготовлению лекарственного препарата перед применением

Перед применением флакон с препаратом Цегардекс^® необходимо хорошо встряхнуть до получения гомогенной суспензии.

Не следует использовать вакцину, если суспензия не становится однородной. Не следует использовать вакцину, если при осмотре содержимого флакона выявляются инородные частицы, или содержимое выглядит иначе, чем описано в части 3 ОХЛП. Не следует смешивать вакцину с другими вакцинами и/или лекарственными средствами в одном шприце.

Для инъекции используют только одноразовый шприц.

Вскрытие флаконов и процедуру вакцинации проводят при строгом соблюдении правил асептики и антисептики. Место введения до и после инъекции обрабатывают 70% спиртом.

Неиспользованная вакцина хранению не подлежит. Утилизация неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности должна проводиться в установленном порядке.

У лиц, получавших вакцину Цегардекс^® наиболее часто наблюдались следующие нежелательные реакции: общие нарушения и реакции в месте введения, головная боль.

В таблице 3 представлены нежелательные реакции, связанные с вакциной, которые наблюдались среди вакцинируемых препаратом Цегардекс^® в клиническом исследовании № ВПЧ-III-11/21.

Частота нежелательных реакций была определена и ранжирована в соответствии с классификацией ВОЗ:  очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но < 1/10);  нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 3. Нежелательные реакции, зарегистрированные в клиническом исследовании № ВПЧ-III-11/21

Дети

В таблице 4 представлены нежелательные реакции, связанные с вакциной, которые наблюдались среди вакцинируемых препаратом Цегардекс детей в возрасте от 9 до 17 лет в клиническом исследовании 3 фазы № ВПЧ 002/23.

Таблица 4. Нежелательные реакции, зарегистрированные в клиническом исследовании № ВПЧ 002/23

Применение у пожилых пациентов

Вакцина не предназначена для применения у лиц пожилого возраста.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

• повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• лица с анафилактическими реакциями после предшествующего введения данной вакцины или вакцины, содержащей те же компоненты;
• подобно другим вакцинам, введение препарата Цегардекс^® лицам с острыми тяжелыми лихорадочными заболеваниями следует отложить. Вместе с тем, наличие легкой инфекции или небольшого подъема температуры тела не является противопоказанием к вакцинации (см. раздел "Особые указания").

Беременность

Данные о применении вакцины Цегардекс^® у беременных женщин ограничены.

Исследования у животных не выявили прямого или опосредованного отрицательного влияния вакцины Цегардекс^® на репродуктивную функцию.

Вакцинируемых женщин следует предупредить о необходимости предохранения от беременности в течение курса вакцинации, а при наступлении беременности вакцинацию следует отложить до ее завершения.

Случайная вакцинация беременной не является показанием для прерывания беременности. Завершение курса вакцинации следует отложить до окончания беременности.

Грудное вскармливание

Данные о возможном проникновении компонентов вакцины Цегардекс^® в грудное молоко отсутствуют. Влияние на детей, находящихся на грудном вскармливании, при введении вакцины Цегардекс^® их матерям, не изучалось.

Вакцину Цегардекс^® следует применять в период грудного вскармливания, если ожидаемая польза вакцинации превышает потенциальные риски.

Применяется у детей в возрасте от 9 лет.

Безопасность и эффективность вакцины Цегардекс^® у детей в возрасте от 0 до 9 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Вакцину Цегардекс^® нельзя вводить подкожно, в сосудистое русло или внутрикожно.

При принятии решения о вакцинации необходимо сопоставить возможный риск от предшествующего заражения ВПЧ и потенциальную пользу от вакцинации.

Решение о введении препарата или об отсрочке вакцинации в связи с текущей или недавней болезнью, сопровождающейся повышенной температурой, в большой степени зависит от этиологии заболевания и степени тяжести. Небольшое повышение температуры и легкая инфекция дыхательных путей обычно не являются противопоказаниями к вакцинации.

Медицинский персонал обязан предоставить всю необходимую информацию по вакцинации и вакцине пациентам, включая информацию о преимуществах и сопряженном риске.

Вакцинируемых следует предупредить о необходимости сообщать врачу или медсестре о любых нежелательных реакциях, а также о том, что вакцинация не заменяет и не отменяет рутинных скрининговых осмотров. Для достижения эффективных результатов курс вакцинации должен быть завершен полностью, если для этого не имеется противопоказаний.

Необходимо регистрировать факт выполнения вакцинации в установленных учетных формах медицинской организации с указанием даты проведения прививки, наименования вакцины, наименования предприятия-производителя, номера серии и срока годности препарата.

Поствакцинальные реакции и осложнения

Как и при введении любой инъекционной вакцины, на случай редких анафилактических реакций после введения вакцины всегда должна быть доступна соответствующая медицинская помощь, лекарственные средства для немедленного купирования анафилактической реакции и средства неотложной и противошоковой терапии.

Обморок, иногда связанный с падением, может возникнуть после или даже до любой вакцинации, особенно у подростков и молодых женщин, как психогенная реакция на инъекцию. Он может сопровождаться несколькими неврологическими симптомами, такими как преходящие нарушения зрения, парестезии и тонико-клонические движения конечностей во время восстановления сознания. Поэтому вакцинированные должны наблюдаться в течение 30 минут после введения вакцины с целью своевременного выявления поствакцинальных реакций и осложнений и оказания экстренной медицинской помощи.

Тромбоцитопения и нарушения свертываемости крови

Вакцину следует вводить с осторожностью пациентам с тромбоцитопенией и любыми нарушениями свертывания крови, поскольку после внутримышечной инъекции у таких лиц может развиться кровотечение.

Защита от инфекционных заболеваний

Как и в случае любой вакцины, вакцинация препаратом Цегардекс^® может обеспечивать защитный иммунный ответ не у всех вакцинируемых.

Вакцина Цегардекс^® предназначена только для профилактического применения и не влияет на активные ВПЧ-инфекции или установленное клиническое заболевание. Таким образом, вакцина не показана для лечения рака шейки матки, вульвы, влагалища или анального канала, CIN, VIN, VaIN, или AIN, или для лечения аногенитальных бородавок (кондилом). Вакцина Цегардекс^® предназначена для предотвращения инфицирования теми типами ВПЧ, которых нет у пациента. Вакцина Цегардекс^® не оказывает влияния на течение активных инфекций, вызванных ВПЧ. Вакцина Цегардекс^® также не предназначена для предотвращения прогрессирования других установленных поражений, связанных с ВПЧ. Вакцины против ВПЧ не предотвращают поражения, вызванные вакцинным типом ВПЧ, у лиц, уже инфицированных этим типом ВПЧ к моменту вакцинации.

Терапевтический эффект вакцины Цегардекс^® не доказан.

Вакцина Цегардекс^® защищает только от заболеваний, вызванных ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18, и в ограниченной степени от заболеваний, вызываемых некоторыми родственными типами ВПЧ. Вакцина не защищает от заболеваний другой этиологии, передающихся половым путем. В связи с этим, вакцинированным пациентам следует рекомендовать продолжать использование других профилактических средств защиты.

При использовании вакцины Цегардекс^® у взрослых женщин следует учитывать вариабельность распространенности типов ВПЧ в разных географических районах.

Вакцинация не заменяет рутинный скрининг шейки матки. Поскольку ни одна вакцина не эффективна на 100%, а вакцина Цегардекс^® не обеспечивает защиту от всех типов ВПЧ или от существующих инфекций ВПЧ, рутинный скрининг шейки матки остается крайне важным и должен выполняться в соответствии с местными рекомендациями.

Отсутствуют данные по безопасности, иммуногенности или эффективности, подтверждающие замену во время вакцинации препарата Цегардекс^®  на вакцины против других типов ВПЧ, которые не охватывают типы 6, 11, 16 и 18 ВПЧ. Поэтому важно, чтобы одна и та же вакцина против ВПЧ назначалась для всего курса вакцинации.

Иммунодефицитные состояния

У лиц с нарушенной реактивностью иммунной системы вследствие применения иммунодепрессантов (системные кортикостероиды, антиметаболиты, алкилирующие препараты, цитотоксичные препараты), генетического дефекта, ВИЧ-инфекции и других причин защитный эффект может быть снижен (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Вакцинация пациентов с первичными и вторичными иммунодефицитами не противопоказана, однако следует учитывать, что любое иммунокомпрометированное состояние может приводить к снижению эффективности вакцины. Лечащему врачу следует оценить оптимальные сроки для проведения вакцинации, когда иммуносупрессия будет наименее выражена. Лиц, иммуносупрессивное состояние у которых не наступило, но оно запланировано (например, плановая трансплантация органов или гемопоэтических стволовых клеток; выявленные аутоиммунные заболевания, которые планируется лечить при помощи иммуносупрессивной терапии), следует вакцинировать до начала лечения, при наличии такой возможности.

Вспомогательные вещества

Вакцина Цегардекс^® содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, т.е., по сути, не содержит натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния на способность управлять автомобилем, а также работу с механизмами не проводилось.

Из клинических исследований вакцины против вируса папилломы человека квадривалентной рекомбинантной (типов 6, 11, 16, 18) исключались лица, получавшие иммуноглобулин или препараты крови в течение 6 месяцев до введения первой дозы вакцины.

Одновременное применение вакцины Цегардекс^® с другими вакцинами не изучалось.

Допускается одновременное введение вакцины Цегардекс^® с другими вакцинами при условии их введения разными шприцами в разные участки тела. При необходимости допускается введение более одной вакцины в одну мышцу, при этом следует сделать, отступ между местами инъекции в 2.5-3 см, чтобы в случае возникновения местной реакции была возможность дифференцировать, какая вакцина ее вызвала. При необходимости раздельного (не в один календарный день) введения вакцины Цегардекс^® и других вакцин, допустим любой интервал между введениями, т.к. вакцина Цегардекс^® является неживой.

Совместное применение с распространенными препаратами

Применение анальгетиков, противовоспалительных препаратов, антибиотиков и витаминных препаратов не влияло на эффективность, иммуногенность и безопасность вакцины против вируса папилломы человека квадривалентной рекомбинантной (типов 6, 11, 16, 18).

Совместное применение с системными иммунодепрессантами

Данные об одновременном применении системных иммунодепрессантов и вакцины Цегардекс^® отсутствуют. У пациентов, получающих иммунодепрессивную терапию (системные кортикостероиды, антиметаболиты, алкилирующие препараты, цитотоксичные препараты), и пациентов с иммунодефицитом может не развиться достаточный иммунный ответ (см. раздел "Особые указания").

Применение с гормональными контрацептивами

В клинических исследованиях 38.8% женщин в возрасте от 18 до 45 лет, получавших вакцину Цегардекс^®, использовали гормональные контрацептивы в период вакцинации. Применение гормональных контрацептивов не влияет на иммунный ответ на вакцину Цегардекс^®.

Несовместимость

В связи с отсутствием исследований совместимости, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Препарат следует хранить и перевозить в холодильнике  при температуре от 2° до 8°C, в оригинальной упаковке (флакон в пачке). Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.