Гемофилия

Оглавление

• Что такое гемофилия
• Ген гемофилии и тип наследования
• Развенчание мифа: царапина не убьет
• Причины гемофилии
• Симптомы и признаки гемофилии
• Осложнения
• Диагностика гемофилии
• Лечение гемофилии
• Жизнь с гемофилией: практические советы для родителей
• Прогноз при гемофилии
• Профилактика
• Клинические рекомендации

Гемофилия встречается редко, но слышали о ней многие — от этого заболевания страдал царевич Алексей Романов, а первой носительницей, вызывающей его мутации среди венценосных особ, считается королева Виктория. О причинах, механизмах, диагностике и лечении болезни расскажем в статье.

Что такое гемофилия

Гемофилия — это наследственное заболевание, при котором из-за нарушения процессов свертывания крови даже небольшое повреждение кожи или ушиб может привести к серьезному кровотечению.

При повреждении происходит рефлекторное сужение сосуда. На этом участке собираются тромбоциты, которые склеиваются и формируют тромбоцитарную пробку. Она препятствует кровотечению, но ее прочности недостаточно для устойчивого результата. На этом этапе включаются факторы свертывания. Под их воздействием запускается каскад свертывания: фибриноген из крови преобразуется в фибрин, который сеткой покрывает пробку, формируя плотный тромб, останавливающий кровотечение. После восстановления поврежденного участка тромб рассасывается.

При гемофилии факторы свертывания одного или обоих типов отсутствуют или синтезируются в меньших объемах, чем требуется, в результате чего сетка из фибрина не формируется или получается недостаточно прочной, чтобы сформировать полноценный тромб.

В МКБ-10 заболевание имеет коды:

• D66 — гемофилия А, наследственный дефицит фактора VIII;
• D67 — гемофилия В, наследственный дефицит фактора IX;
• D68.3 — приобретенная гемофилия, нарушения, вызванные антикоагулянтами в крови.

Ген гемофилии и тип наследования

Основная причина заболевания — мутация в генах, отвечающих за синтез VIII или IX факторов. Они находятся в Х-хромосоме. Поскольку у женщин есть две хромосомы Х (набор ХХ), а у мужчин одна (набор XY), женщина может быть носителем гена с мутацией, но не страдать от заболевания, поскольку здоровая Х-хромосома компенсирует нарушение, однако есть риск, что она передаст мутацию детям. У мужчины же повреждение гена приводит к гемофилии. Представим риск наследования болезни в виде таблицы:

Развенчание мифа: царапина не убьет

Главный миф о гемофилии: малейшая царапина = смерть от потери крови! Но это не так!

При обычных неглубоких царапинах и порезах у больных гемофилией, как и у людей без такого диагноза, формируется тромб. Но из-за отсутствия или недостатка факторов свертывания через некоторое время (обычно в пределах часа или быстрее) он разрушается — снова начинается кровотечение. Чтобы этого не произошло, необходимо наложить давящую повязку, приложить холод, чтобы сосуды сузились, ввести фактор свертывания. Опасны внутренние кровотечения, которые сложнее вовремя диагностировать и купировать.

Причины гемофилии

Врожденная гемофилия, вызванная повреждением гена в Х-хромосоме, — наиболее частая причина заболевания. На нее приходится около 70 % всех случаев. Иногда мутация не наследуется, а происходит в эмбриональном периоде.

Приобретенная гемофилия возникает в течение жизни. Хотя факторы свертывания вырабатываются, но иммунная система воспринимает их как чужеродные и уничтожает. Спровоцировать такую реакцию могут:

• аутоиммунные заболевания — ревматоидный артрит, красная волчанка и др.;
• злокачественные заболевания;
• беременность и роды;
• прием иммуномодуляторов (интерферон), антибиотиков (пенициллин), психотропных и некоторых других препаратов.

Симптомы и признаки гемофилии

Выраженность симптоматики зависят от тяжести заболевания — то есть активности фактора свертываемости.

Тяжелая форма — при уровне факторов менее 1 %, наиболее опасна, врожденная обычно проявляется уже в младенчестве:

• даже легкие ушибы вызывают формирование гематом;
• кровотечения после инъекций, стоматологических процедур, при незначительных порезах и царапинах и др.;
• интенсивные и длительные носовые кровотечения;
• гемартрозы — кровоизлияния в суставы (чаще крупные), сопровождающиеся болью, отеками, местными покраснениями и повышением температуры;
• кровь в моче и кале — при кровотечениях в ЖКТ и мочевыделительной системе.

Средняя тяжесть — до 5 % факторов, при этом симптоматика гемофилии у детей чаще проявляется после года. Она схожа с тяжелой формой, но симптоматика менее выражена — чаще в виде синяков, гематом, кровотечений после повреждений кожи и медицинских манипуляций. Гемартрозы и внутренние кровотечения при этом бывают реже.

Легкая форма — факторов более 5 %. Может протекать бессимптомно и зачастую диагностируется только в случаях серьезных травм или при хирургических вмешательствах.

У женщин, являющихся носителем гена, в редких случаях, при недостаточной активности здоровой хромосомы, могут наблюдаться обильные менструальные кровотечения и склонность к кровоточивости.

При врожденной гемофилии в тяжелой форме симптоматика может проявиться уже у новорожденного ребенка — кровотечением из культи пуповины, десен при прорезывании зубов, гематомах в процессе обучения ходьбе и др. При средней и легкой формах содержащиеся в грудном молоке компоненты компенсируют недостаток факторов у ребенка, поэтому симптомы гемофилии проявляются позже.

Осложнения

• Кровотечения приводят к снижению уровня железа в крови и анемии, сопровождающейся слабостью и повышенной утомляемостью.
• Тяжелая и средней тяжести гемофилия может приводить к разрушению хрящевой и других тканей суставов и хроническому артриту, что сопровождается сильными болями, ухудшению подвижности и может привести к инвалидности.
• Кровоизлияния в мышцы могут вызвать паралич, во внутренние органы — нарушение их работы, в брюшную полость или мозг — привести к летальному исходу.

Диагностика гемофилии

Диагностика гемофилии начинается с выявления наличия геморрагического синдрома в персональном и семейном анамнезе пациента, жалоб, касающихся заболеваний органов кроветворения и крови.

При сборе анамнеза заболевания и семейного анамнеза пациента следует выяснять наличие проявлений геморрагического синдрома: жалобы на легко появляющиеся экхимозы и гематомы в раннем детстве; возникновение спонтанных кровотечений (особенно в суставы, ткани); длительных кровотечений после травм или хирургического вмешательства.

Данные семейного анамнеза примерно у 2/3 больных содержат указания на геморрагические проявления у близких родственников по женской линии (у мужчин, реже у женщин).

Важно обращать внимание на несоответствие выраженности геморрагических проявлений тяжести предшествовавшей травмы, на рецидивы кровотечений после первичной остановки, не связанные с повторной травмой, (или) множественные гематомы, системность геморрагических проявлений (проявления различной локализации), "спонтанные геморрагические проявления". При легкой форме гемофилии кровотечения могут отсутствовать до первой травмы или хирургического вмешательства.

Сбор жалоб и анамнеза позволит определить объем обследования пациента.

Лабораторная диагностика

При подозрении на гемофилию, а в случае подтвержденного диагноза при каждом визите к врачу-гематологу, рекомендовано выполнение следующих исследований:

1. общий (клинический) анализ крови;
2. коагулограмма с обязательным включением следующих параметров:
   • АЧТВ (активированное частичное протромбиновое/(тромбопластиновое)/тромбиновое время в крови;
   • исследование уровня фибриногена в крови для контроля состояния свертывающей системы крови.

Пациентам с геморрагическим синдромом при выявлении изолированного удлинения АЧТВ при подозрении на гемофилию рекомендовано исследование крови для диагностики врожденного дефицита факторов свертывания, включающее:

• определение в сыворотке крови активности факторов свертывания VIII, IX, XI, XII;
• определение активности и свойств фактора Виллебранда в крови;
• исследование антигена фактора Виллебранда.

Пациентам с подозрением на гемофилию или с установленным диагнозом гемофилия рекомендуется:

• определение активности ингибиторов к фактору VIII и/или к фактору IX в плазме крови с использованием метода Бетезда в модификации Нимегена с целью оценки состояния свертывающей системы и контроля эффективности проводимого лечения в определенных клинических ситуациях.

У части пациентов с установленным диагнозом могут быть выполнены интегральные тесты оценки гемостаза, например тромбоэластография.

Инструментальные исследования

При подозрении на кровотечение для определения выраженности проявлений гемофилии, уточнения локализации кровотечения, а также выявления соответствующих осложнений рекомендуется проведение следующих исследований:

• эзофагогастродуоденоскопия и/или видеокапсульная эндоскопия тонкого кишечника, толстого кишечника;
• УЗИ сустава, или рентгенография пораженного сустава, или МРТ;
• УЗИ (комплексное) и забрюшинного пространства;
• УЗИ мочевыводящих путей;
• КТ органов грудной клетки;
• КТ или МРТ головного мозга.

Всем пациентам с подозрением гемофилию или с установленной гемофилией при подозрении на геморрагические проявления или их последствия рекомендуются консультации профильных специалистов, в зависимости от локализации кровотечения: травматолога-ортопеда, хирурга, уролога, невролога, оториноларинголога, стоматолога.

Лечение гемофилии

Специфическая заместительная терапия препаратами факторов свертывания крови проводится пациентам с любой тяжестью гемофилии. Выбор режима лечения (по требованию или профилактически) зависит от клинического фенотипа заболевания.

В клинической практике используют:

• очищенные, вирусинактивированные препараты, изготовленные из донорской плазмы человека: (концентрат FVIII; концентрат FIX; концентрат FVIII + фактор фон Виллебранда; антиингибиторный коагулянтный комплекс);
• рекомбинантные концентраты факторов свертывания (октоког альфа; мороктоког альфа; нонаког альфа; эптаког альфа [активированный]; симоктоког альфа; туроктоког альфа).

Все препараты обладают доказанной эффективностью, поэтому в клинической практике рекомендуется назначать препарат, который при равной эффективности лучше всего переносится пациентом, имеет лучшие фармакокинетические индивидуальные показатели, удобен в использовании конкретному пациенту.

Нефакторная заместительная терапия отличается от заместительной терапии фактором свертывания тем, что она обеспечивает гемостаз, используя механизм, отличающийся от замещения FVIII/FIX. Первым препаратом нефакторной заместительной терапии гемофилии А является эмицизумаб. Эмицизумаб симулирует кофакторную активность FVIII. Преимуществами эмицизумаба перед другими препаратами являются подкожный путь введения, а также способность осуществлять гемостатический эффект независимо от наличия ингибиторов к FVIII, что позволяет назначать препарат пациентам с ингибиторной и неингибиторной формами гемофилии А.

Генная терапия обеспечивает внедрение экзогенной ДНК в клетки человека для обеспечения продукции недостающего белка. За прошедшие годы перенос генов печени in vivo с использованием аденоассоциированных вирусных векторов показал наибольшие успехи в доклинических и клинических исследованиях. В настоящее время продолжается поиск и изучение лекарственных препаратов для генной терапии гемофилии.

Лечение ингибиторной формы гемофилии

При тяжелой форме гемофилии у 5-10% больных в результате проводимой заместительной терапии развивается так называемая ингибиторная форма гемофилии.

Ингибиторы – это высокоспецифичные антитела, относящиеся к IgG4. Появление ингибитора FVIII/FIX считается самым тяжелым осложнением, связанным с лечением гемофилии. Ингибиторы – алло-антитела (IgG), которые нейтрализуют экзогенные FVIII/FIX. Появление ингибитора в основном проявляется отсутствием клинического ответа на стандартную терапию факторами свертывания крови или появлением кровотечений на профилактической терапии.

Поскольку при появлении ингибиторов стандартная заместительная терапия факторами свертывания крови VIII/октокогом альфа, мороктокогом альфа, симоктокогом альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный), туроктокогом альф становится неэффективной, риск тяжелых осложнений и даже смерти от кровотечения у этих больных выше.

При умеренной или легкой гемофилии ингибитор может нейтрализовать эндогенный FVIII/FIX, преобразуя, тем самым, клинический фенотип заболевания в тяжелую форму.

Первой линией терапии у пациентов с ингибиторной формой гемофилии A рекомендовано проведение индукции иммунологической толерантности (ИИТ) с целью элиминации ингибитора. Выбор препарата для проведения ИИТ должен быть индивидуальным.

Выбор препарата для лечения основывается на титре ингибитора, клиническом ответе на терапию и характере кровотечения.

Пациентам с ингибиторной формой гемофилии A во время ИИТ для купирования геморрагического синдрома во время ИИТ рекомендовано применение препаратов шунтирующего действия: антиингибиторного коагулянтного комплекса или эптакога альфа (активированного).

Пациентам с ингибиторной формой гемофилии A рекомендуется проводить профилактическое лечение препаратом эмицизумаб. На действие эмицизумаба не влияет концентрация FVIII и наличие ингибитора к нему.

Иное лечение

• Ингибиторы фибринолиза (антифибринолитические средства). Используются как дополнение к специфической заместительной терапии. Наиболее эффективны при кровотечениях из ран слизистых оболочек. Могут использоваться для лечения кровотечений других локализаций. Запрещено использовать при почечных кровотечениях.
• Гемостатические средства для местного применения. При проведении оперативных вмешательств, особенно на паренхиматозных органах, при экстракции зубов, лечении ран показано использование гемостатических препаратов для местного применения. Эти препараты применяются совместно с заместительной терапией и способствуют оптимизации местного гемостатического эффекта.

Жизнь с гемофилией: практические советы для родителей

Если у ребенка длительные кровотечения и большие синяки даже при небольших ушибах, это могут быть ранние признаки гемофилии. Обратитесь к врачам для полноценной диагностики и назначения лечения и далее следуйте его рекомендациям. Кроме того:

• уберите из доступа ребенка предметы, которыми он может пораниться — колющие, режущие, тяжелые, с острыми гранями и т.д.;
• обеспечьте ребенку умеренные физические нагрузки, но не травмоопасные — подойдут плавание или ЛФК, при этом командные, боевые, экстремальные виды спорта противопоказаны;
• сообщите о диагнозе воспитателям, учителям, другим взрослым, взаимодействующим с ребенком;
• позаботьтесь о здоровье полости рта ребенка, чтобы избежать кровоточивости десен и необходимости удаления зубов;
• не давайте ребенку кроворазжижающих препаратов (аспирин и др.);
• при кровотечениях используйте холод на место травмы и немедленно обращайтесь к врачу.

Прогноз при гемофилии

Полностью вылечить гемофилию в настоящее время невозможно.

Прогноз заболевания зависит от вида гемофилии, возраста пациента, своевременности начала лечения и его эффективности, приверженности пациента к лечению. Пациенты более молодого возраста, как правило, имеют лучший прогноз.

Профилактика

Предотвратить заболевание нельзя — для снижения риска рождения ребенка с этим заболеванием желательно при планировании беременности проконсультироваться с генетиком. Для снижения риска кровотечений необходимо:

• проводить заместительную терапию в соответствии с назначениями врача;
• избегать ситуаций, где высок риск травм — контактных видов спорта (футбол, хоккей, борьба и др.), экстремальных хобби и др.;
• организовать быт так, чтобы снизить риск травмирования — например, пользоваться мебелью без углов, убирать с дороги лишние предметы и т.д.;
• носить удобную обувь и одежду, аксессуары без выступающих элементов;
• быть осторожней при общении с домашними и другими животными.

Клинические рекомендации

• При проведении индукции иммунологической толерантности (ИИТ) необходимо избегать любых воздействий и препаратов, стимулирующих иммунные реакции, в т.ч. вакцинации, применения препаратов интерферона и других видов иммунотерапии.
• Факторы свертывания крови вводятся внутривенно. Современная терапия гемофилии базируется на принципе «домашнего лечения» (профилактическом или по требованию). Обязательными условиями для проведения «домашнего лечения» являются: наличие у пациента препаратов факторов свертывания крови (препарат находится там же, где пациент), решение о применении препарата принимает пациент или его родственники в соответствии с рекомендациями врача-гематолога, пациент и/или его родственники обучены правилам хранения и использования препаратов.
• У больных с гемофилией хирургическое вмешательство может потребоваться для лечения как осложнений гемофилии, так и не связанных с гемофилией заболеваний. Перед любым хирургическим вмешательством необходима консультация в центре лечения гемофилии. Если есть возможность, оперативное лечение лучше проводить в специализированном стационаре. Оперативное вмешательство у пациентов с ингибиторной гемофилией должно проводиться только в условиях специализированного стационара. Врач-анестезиолог-реаниматолог должен иметь опыт лечения пациентов с нарушениями свертываемости крови.