Эвушелд (Evusheld)

Тиксагевимаб и цилгавимаб представляют собой рекомбинантные человеческие моноклональные антитела класса IgG1k, имеющие аминокислотные замены в кристаллизующемся фрагменте для увеличения периода полувыведения и снижения эффекторной функции антител и потенциального риска антитело-зависимого усиления инфекции. Тиксагевимаб и цилгавимаб могут одновременно связываться с неперекрывающимися эпитопами рецептор-связывающего домена (RBD) шиповидного белка коронавируса-2 (SARS-CoV-2). Тиксагевимаб, цилгавимаб и комбинация тиксагевимаба и цилгавимаба связываются с шиповидным белком с равновесными константами диссоциации K_D 2.76 пМ, 13.0 пМ и 13.7 пМ соответственно, блокируя его прикрепление к рецептору ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) человека, что приводит к предотвращению проникновения и эффективной нейтрализации вируса SARS-CoV-2.

Тиксагевимаб, цилгавимаб и комбинация тиксагевимаба и цилгавимаба блокируют связывание RBD с рецептором АПФ2 человека при концентрации полумаксимального ингибирования (IC₅₀) 0.32 нМ (48 нг/мл), 0.53 нМ (80 нг/мл) и 0.43 нМ (65 нг/мл) соответственно.

Тиксагевимаб, цилгавимаб и комбинация тиксагевимаба и цилгавимаба нейтрализуют вирус SARS-CoV-2 (изолят USA-WA1/2020) при EC₅₀ 60.7 пМ (9 нг/мл), 211.5 пМ (32 нг/мл) и 65.9 пМ (10 нг/мл) соответственно.

Комбинация тиксагевимаба и цилгавимаба показала полную или практически полную нейтрализующую активность в отношении псевдотипированных вирусоподобных частиц и/или вариантов живого вируса SARS-CoV-2 с вариантами штаммов, содержащих все замены в шиповидном белке, а именно Альфа (B. 1.1.7), Бета (B. 1.351), Гамма (P.1), Дельта (B. 1.617.2), Дельта [+K417N] (AY.1/AY.2), Омикрон (BA.2).

Фармакокинетика тиксагевимаба и цилгавимаба сопоставима, линейна и пропорциональна дозе в диапазоне от 150 мг тиксагевимаба, 150 мг цилгавимаба до 1500 мг тиксагевимаба, 1500 мг цилгавимаба при однократном в/в введении. После в/м введения однократной дозы 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба здоровым добровольцам, среднее (коэффициент вариации, %) значение C_max составило 16.5 мкг/мл (35.6%) для тиксагевимаба и 15.3 мкг/мл (38.5%) для цилгавимаба при медиане T_max 14 дней. Согласно расчетам абсолютная биодоступность после в/м введения однократной дозы 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба составила 68.5% для тиксагевимаба и 65.8% для цилгавимаба.

После в/м введения 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба пациентам с COVID-19 легкой и среднетяжелой степени тяжести среднее (коэффициент вариации, %) значение C_max тиксагевимаба составило 21.9 мкг/мл (61.7%), а C_max цилгавимаба - 20.3 мкг/мл (63.6%), которые были достигнуты при медиане T_max 15 дней.

На основании данных фармакокинетического моделирования центральный V_d тиксагевимаба составил 2.72 л, а цилгавимаба - 2.48 л. Периферический V_d тиксагевимаба составил 2.64 л, а цилгавимаба - 2.57 л.

Ожидается, что тиксагевимаб и цилгавимаб будут расщепляться на пептиды малого размера и аминокислоты путем катаболизма таким же образом, как и эндогенные антитела IgG.

Клиренс тиксагевимаба составил 0.041 л/сут, клиренс цилгавимаба - 0.041 л/сут, при этом вариабельность у пациентов составила 21% и 29% соответственно. Расчетный средний конечный T_1/2 в популяции составил 89 дней для тиксагевимаба и 84 дня для цилгавимаба.

В исследовании PROVENT после однократного в/м введения 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба медиана концентрации препарата Эвушелд в сыворотке крови на день 183 составила 8.3 мкг/мл (от 1.3 до 19.5 мкг/мл).

В исследовании TACKLE после однократного в/м введения 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба геометрическая средняя концентрация в сыворотке крови на день 29 составила 37.2 мкг/мл. На основании популяционного фармакокинетического моделирования ожидается, что минимальные концентрации в сыворотке крови через 9 месяцев после однократного в/м введения дозы 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба будут равны концентрациям в сыворотке крови через 6 месяцев после однократного в/м введения дозы 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба. Инфекция COVID-19 не влияла на клиренс тиксагевимаба и цилгавимаба. Отсутствовала клинически значимая разница в клиренсе тиксагевимаба или цилгавимаба у пациентов с COVID-19 , включенных в исследование TACKLE, и пациентов, включенных в исследования профилактики COVID-19 .

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Специальные исследования по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику тиксагевимаба и цилгавимаба не проводились. Тиксагевимаб и цилгавимаб не выводятся в неизмененном виде с мочой. Таким образом, ожидается, что нарушение функции почек не окажет значительного влияния на экспозицию тиксагевимаба и цилгавимаба. Кроме того, ожидается, что диализ также не повлияет на фармакокинетику тиксагевимаба и цилгавимаба. По данным популяционного фармакокинетического анализа клиренс тиксагевимаба и цилгавимаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (n=978) или умеренной (n=174) степени не отличается от такового у пациентов с нормальной функцией почек. Популяционная модель фармакокинетики не позволяет сделать какие-либо выводы, поскольку было недостаточно пациентов (n=21) с тяжелым нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени. Специальные исследования по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику тиксагевимаба и цилгавимаба не проводились. Ожидается, что влияние нарушения функции печени на фармакокинетику тиксагевимаба и цилгавимаба будет незначительным. Ожидается, что тиксагевимаб и цилгавимаб подвергаются катаболизму в различных тканях путем протеолитического расщепления до аминокислот и превращения в другие белки, поэтому не ожидается, что нарушение функции печени повлияет на экспозицию тиксагевимаба и цилгавимаба.

Пациенты пожилого возраста. Среди 2560 пациентов, включенных в объединенный анализ фармакокинетики 21% (n=534) были в возрасте 65 лет и старше, а 4.2% (n=107) - в возрасте 75 лет и старше. Отсутствуют значимые клинические различия фармакокинетики тиксагевимаба и цилгавимаба у пожилых (≥ 65 лет) и молодых пациентов.

Детский возраст. Оценка фармакокинетики тиксагевимаба и цилгавимаба у лиц младше 18 лет не проводилась. По результатам популяционного фармакокинетического моделирования и симуляции ожидается, что при применении препарата согласно рекомендуемой схеме дозирования концентрация тиксагевимаба и цилгавимаба в сыворотке крови детей в возрасте 12 лет и старше и с массой тела не менее 40 кг будет сопоставима с концентрацией в сыворотке крови взрослых пациентов, поскольку в клинических исследованиях для изучения применения для профилактики и для лечения COVID-19 участвовали взрослые пациенты с аналогичной массой тела.

Пациенты с избыточной массой тела. По результатам популяционного фармакокинетического моделирования наблюдалось снижение концентрации тиксагевимаба и цилгавимаба в сыворотке крови пациентов с избыточной массой тела. Среднее прогнозируемое значение концентрации в сыворотке крови взрослых пациентов с массой тела > 95 кг после одной дозы тиксагевимаба 150 мг и цилгавимаба 150 мг в/м было приблизительно на 37% ниже, чем у взрослых пациентов с массой тела 65 кг.

Другие особые группы пациентов. По данным популяционного фармакокинетического анализа пол, возраст, раса, этническая принадлежность, наличие сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и недостаточность иммунной системы не оказывают клинически значимого влияния на профиль фармакокинетики тиксагевимаба и цилгавимаба

Для доконтактной профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов, которые в настоящее время не инфицированы SARS-CoV-2 и, насколько известно, не контактировали с лицом, инфицированным SARS-CoV-2, и имеют умеренное или тяжелое снижение иммунитета вследствие патологического состояния или применения иммуносупрессивных лекарственных препаратов или терапии, и у них отсутствует адекватный иммунный ответ на вакцинацию против COVID-19; или вакцинация имеющейся вакциной против COVID-19 в соответствии с одобренным или утвержденным графиком не рекомендована им вследствие ранее перенесенной тяжелой нежелательной реакции (например, тяжелая аллергическая реакция) на вакцину(ы) против COVID-19 и/или компонент(ы) вакцины против COVID-19.

Для лечения новой коронавирусной инфекции COVID-19 легкой и средней степени тяжести с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелой формы.

Вводят в/м в виде одной или двух отдельных последовательных инъекций. В зависимости от показаний доза составляет 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба или 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба.

Длительность применения врач определяет индивидуально.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности, включая сыпь, крапивницу.

Реакции, связанные с введением лекарственного средства: головная боль, озноб.

Реакции в месте инъекции: часто - боль, эритема, зуд, уплотнение, дискомфорт.

Применение данной комбинации возможно только по назначению врача и под наблюдением квалифицированного медицинского персонала. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

При появлении симптомов клинически значимой реакции гиперчувствительности или анафилаксии следует немедленно прекратить применение препарата и назначить терапию соответствующими лекарственными препаратами и (или) поддерживающую терапию.

С осторожностью вводить пациентам с тромбоцитопенией или любыми нарушениями свертываемости крови.

У лиц с высоким риском сердечно-сосудистых или тромбоэмболических событий следует учитывать соотношение риска и пользы перед началом применения данной комбинации. Пациентов следует предупредить о признаках или симптомах, указывающих на сердечно-сосудистые события (в частности, боль в груди, одышка, слабость, головокружение или обморок), и при необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов.

Как показали исследования, ожидаемая продолжительность защитного действия после однократного введения 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба составляет не менее 6 месяцев. В связи с наблюдаемым снижением нейтрализующей активности in vitro в отношении субвариантов штамма Омикрон BA.1, BA.1.1 (BA.1+R346K), BA.4 и BA.5 продолжительность защитного действия данного средства против этих субвариантов в настоящее время не известна.

Циркулирующие варианты вируса SARS-CoV-2 могут обладать резистентностью к моноклональным антителам, в т.ч. тиксагевимабу и цилгавимабу.

Пациенты, у которых данная комбинация применяется с целью для профилактики, должны быть проинформированы о возможном развитии инфекции несмотря на введение данного средства. Следует сообщить пациентам о необходимости срочного обращения за медицинской помощью при появлении признаков или симптомов COVID-19 (наиболее частыми симптомами являются повышение температуры тела, кашель, утомляемость, потеря вкуса или обоняния; наиболее тяжелыми симптомами являются затрудненное дыхание или одышка, потеря речи или способности передвигаться, или спутанность сознания и боль в грудной клетке).

Решение о применении данного средства для лечения COVID-19 следует принимать с учетом имеющихся сведений о характеристиках циркулирующих вариантов вируса SARS-CoV-2, в т.ч. об их географическом распространении.

Доконтактная профилактика данным средством не заменяет вакцинацию у людей, для которых вакцинация против COVID-19 рекомендована. Лицам, которым рекомендована вакцинация против COVID-19, включая лиц с умеренным и тяжелым снижением иммунитета, которым может быть показана вакцинация против COVID-19, должна быть проведена вакцинация против COVID-19. У людей, которым была проведена вакцинация против COVID-19, данное средство следует применять не менее чем через 2 недели после вакцинации.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данное средство не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.