Клобазам (Klobazam)

Противосудорожное, анксиолитическое средство, производное 1,5-бензодиазепина. При приеме в однократной дозе до 20 мг или разделенной дозе до 30 мг клобазам не оказывает воздействие на психомоторные функции организма, выполнение квалифицированной работы, память или высшие психические функции.

После приема внутрь клобазам быстро и полностью всасывается. Время достижения C_max в плазме крови составляет 0.5-4 ч. Прием с пищей или жидкостью замедляет абсорбцию приблизительно на 1 ч, но не оказывает влияние на общую степень абсорбции. Одновременное применение алкоголя может увеличить биодоступность клобазама на 50%.

После однократного приема в дозе 20 мг наблюдалась межиндивидуальная вариабельность C_max в плазме крови (222- 709 нг/мл) по истечении 0.25-4 ч. Клобазам является липофильным веществом и быстро распределяется по всему организму.

Согласно данным фармакокинетического анализа кажущийся V_d в стационарном состоянии составляет приблизительно 102 л и не зависит от концентрации в терапевтическом диапазоне.

Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 80-90%. Накопление клобазама до равновесной концентрации происходит за 2-3 приема, тогда как активный метаболит N-десметилклобазам накапливается приблизительно в 20 раз дольше после приема клобазама 2 раза/сут. Равновесные концентрации достигаются приблизительно в течение 2 недель.

Клобазам быстро и широко метаболизируется в печени. Метаболизм клобазама происходит главным образом путем деметилирования в печени до N-десметилклобазама, опосредованного действием цитохрома CYP3A4 и в меньшей степени CYP2C19. N-десметилклобазам является активным метаболитом и основным циркулирующим метаболитом, зафиксированным в плазме крови человека. N-десметилклобазам подвергается дальнейшему метаболизму в печени с образованием 4-гидрокси-А-десметилклобазама в основном под действием CYP2C19.

У пациентов с низкой активностью метаболизма CYP2C19 отмечалось пятикратное увеличение концентрации N-десметилклобазама по сравнению с пациентами, имеющими высокую активность метаболизма CYP2C19.

Клобазам является слабым ингибитором CYP2D6. Одновременный прием с декстрометорфаном приводит к увеличению AUC на 90% и значений C_max на 59% для декстрометорфана.

Одновременный прием 400 мг кетоконазола (ингибитор CYP3A4) увеличивал AUC клобазама на 54% без влияния на C_max. Эти изменения не считаются клинически значимыми.

Согласно данным фармакокинетического анализа T_1/2 из плазмы крови клобазама и основного метаболита N-десметилклобазама составляет 36 ч и 79 ч соответственно.

Клобазам очищается в основном путем метаболизма в печени с последующей почечной элиминацией. Приблизительно 80% введенной дозы клобазама восстанавливается в моче и приблизительно 11% в кале. Менее 1% неизмененного клобазама и менее 10% неизмененного N-десметилклобазама выводится почками.

Симптоматическое лечение острых и хронических состояний напряжения, возбуждения и тревоги; эпилепсия (в качестве дополнительной терапии у пациентов, не достигших ремиссии на терапии одним или более противоэпилептическими препаратами).

Возможно, потребуется сделать перерыв в лечении в случае развития феномена «истощения» действия препарата; возобновлять терапию далее следует с назначения минимальной дозы. При завершении лечения (также у пациентов, не ответивших на терапию) снижать дозу препарата рекомендуется постепенно, так как риск развития синдрома «отмены» («рикошета») выше после резкой отмены препарата

Нарушения психики: часто - раздражительность, агрессивность, возбужденное состояние, депрессия (могут проявиться признаки ранее существовавшего депрессивного расстройства), привыкание к препарату (в особенности при длительном применении), ажитация; нечасто - аномально поведение, спутанность сознания, тревожность, бред, кошмарные сновидения, навязчивые идеи, потеря либидо (особенно при применении в высоких дозах в течение длительного времени); частота неизвестна - лекарственная зависимость (особенно при длительном применении), бессонница, злость, галлюцинации, психотические расстройства, снижение качества сна, суицидальные мысли.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, особенно в начале терапии и при применении в высоких дозах; часто - седативный эффект, головокружение, нарушение внимания, замедленная речь/расстройство артикуляции/нарушения функции речи (в особенности при высоких дозах или при длительном применении, обратимо), головная боль, тремор, атаксия; нечасто - эмоциональное выгорание, амнезия (может сопровождаться аномальным поведением), расстройство памяти, антероградная амнезия (при обычных дозах, чаще при более высоких дозах); частота неизвестна - когнитивные расстройства, измененное состояние сознания (особенности у пациентов пожилого возраста, может сочетаться с нарушениями дыхания), нистагм (особенно при высоких дозах или при длительном применении), нарушение походки (особенно при высоких дозах или при длительном применении, обратимо), заторможенная реакция на раздражители.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия (в особенности при высоких дозах или при длительном применении, обратимо).

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - угнетение дыхания, нарушение дыхания у пациентов с нарушением дыхательной функции в анамнезе, например, при бронхиальной астме или нарушении мозгового кровообращения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, тошнота, запор.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита; нечасто - увеличение массы тела (в особенности при высоких дозах или при длительном применении); частота неизвестна - гипотермия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь; частота неизвестна - реакции фоточувствительности, уртикария, токсический эпидермальный некролиз (включая летальный исход), синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - мышечный спазм, мышечная слабость.

Общие расстройства: очень часто - чувство усталости (в особенности при высоких дозах или при длительном применении).

Повышенная чувствительность к клобазаму, производным бензодиазепина; состояния острого алкогольного отравления, передозировка снотворными или обезболивающими средствами, нейролептиками, антидепрессантами, солями лития; спинальная и мозжечковая атаксия; тяжелые нарушения функции поджелудочной железы; тяжелая печеночная недостаточность (риск развития печеночной энцефалопатии), тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и/или у его близких кровных родственников (риск развития энцефалопатии); наркотическая или алкогольная зависимость в анамнезе (повышенный риск развития зависимости); миастения гравис (риск усугубления мышечной слабости); тяжелая дыхательная недостаточность (риск ухудшения состояния); синдром апноэ во сне (риск ухудшения состояния); синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз; беременность; период грудного вскармливания; детский возраст до 3 лет.

С осторожностью

Печеночная недостаточность легкой и умеренной степени и поджелудочной железы в анамнезе; врожденные ферментопатии; угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); почечная недостаточность (требуется коррекция дозы); одновременный прием нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска развития поражения печени); одновременный прием препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, производные фенотиазина, производные бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков); одновременный прием нейролептиков, ингибиторов моноаминооксидазы (МАО), антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов).

Прием бензодиазепинов может вызвать амнезию. В случае потери памяти или тяжелой амнезии применение бензодиазепинов может препятствовать психологической адаптации.

У пациентов с мышечной слабостью, атаксией позвоночника или мозжечка, а также апноэ во сне в анамнезе может потребоваться снижение дозы клобазама.

У пациентов с депрессией и агрессивным поведением по отношению к себе и окружающим, может отмечаться склонность к суициду, поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении бензодиазепинов у пациентов с расстройствами личности.

Использование бензодиазепинов (включая клобазам) может привести к развитию физической и психической зависимости. Риск развития зависимости увеличивается с увеличением дозировки и продолжительности лечения, а также повышается у пациентов с алкогольной или наркотической зависимостью в анамнезе. Поэтому продолжительность лечения должна быть максимально короткой.
В случае развития физической зависимости резкое прекращение лечения будет сопровождаться симптомами отмены (или синдромом "рикошета"). Синдром отмены характеризуется рецидивом в усиленной форме первоначальных показаний к применению клобазама, что может сопровождаться другими реакциями, включая изменения настроения, беспокойство или нарушения сна. Синдром отмены может также возникать при резком переходе от бензодиазепина с длительной продолжительностью действия (например, клобазам) к препаратам с короткой продолжительностью действия.

В ходе постмаркетингового наблюдения применения клобазама как у детей, так и у взрослых сообщалось о серьезных нежелательных реакциях со стороны кожных покровов, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Большинство зарегистрированных случаев связано с сопутствующим использованием других лекарственных средств, которые могут приводить к развитию серьезных нежелательных реакций со стороны кожных покровов, в т.ч. противоэпилептических препаратов.

Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз могут привести к летальному исходу. Пациентам следует внимательно следить за признаками или симптомами синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, особенно в течение первых 8 недель лечения. Прием клобазама должен быть незамедлительно прекращен при подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Если все признаки или симптомы указывают на развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза применение клобазама не может быть возобновлено, необходимо рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии.

Клобазам противопоказан пациентам с тяжелой дыхательной недостаточностью. У пациентов с хронической или острой дыхательной недостаточностью необходимо тщательно мониторить дыхательную функцию, может потребоваться снижение дозы клобазама.

У пациентов с нарушением функции почек или печени повышается чувствительность к клобазаму и риск развития нежелательных реакций. В этих случаях может потребоваться снижение дозы препарата. При длительном лечении необходимо регулярно контролировать функцию печени и почек.


При лечении эпилепсии бензодиазепинами, включая клобазам, следует учитывать возможность снижения противосудорожного эффекта (развития толерантности) в ходе лечения.

Ожидается, что у пациентов с медленным метаболизмом изофермента CYP2C19 концентрация активного метаболита N- десметилклобазама будет повышена по сравнению с пациентами - быстрыми метаболизаторами изофермента CYP2C19. Поскольку это может привести к усилению нежелательных явлений необходима коррекция дозы клобазама (например, низкая начальная доза с тщательным титрованием дозы).

Пациентам рекомендуется воздерживаться от употребления алкоголя во время лечения клобазамом (повышенный риск развития седативного эффекта и других нежелательных реакций).

Одновременный прием опиоидов и бензодиазепинов, включая клобазам, может привести к развитию седативного эффекта, угнетению дыхания, коме и летальному исходу. Таким образом, одновременное назначение опиоидов и бензодиазепинов может рассматриваться только у пациентов, для которых альтернативные варианты лечения неэффективны. Если принято решение назначать лечение клобазамом одновременно с опиоидами, необходимо применять минимальные эффективные дозы и в течение минимального времени, а также внимательно наблюдать за пациентами в отношении признаков и симптомов угнетения дыхания и седативных симптомов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Управление транспортными средствами и механизмами противопоказано.

Сопутствующее употребление алкоголя может увеличить биодоступность клобазама на 50% и, следовательно, усилить действие клобазама, например, седативный эффект

Препараты, оказывающие влияние на центральную нервную систему (ЦНС)
Особенно при применении клобазама в более высоких дозах, усиление центрального депрессивного аффекта может наблюдаться в случаях одновременного применения с антипсихотиками, снотворными средствами, анксиолитиками или седативными средствами, антидепрессантами, наркотическими анальгетиками, противосудорожными препаратами, анестетиками и седативными антигистаминными средствами. Особая осторожность также необходима при назначении клобазама в случаях интоксикации перечисленными средствами или литием.

Усиление угнетающего влияния на ЦНС, особенно при применении клобазама в повышенных дозах может наблюдаться в случаях одновременного применения с антипсихотиками, снотворными средствами, анксиолитиками или седативными средствами, антидепрессантами, наркотическими анальгетиками, противосудорожными препаратами, анестетиками и седативными антигистаминными средствами. Особая осторожность также необходима при назначении клобазама в случаях интоксикации перечисленными средствами или литием.

Одновременный прием бензодиазепинов, в т.ч. клобазама, и опиоидных анальгетиков, повышает риск развития седативного эффекта, угнетения дыхания, комы и летального исхода из-за аддитивного воздействия на ЦНС. Необходимо уменьшить дозу и продолжительность одновременного применения бензодиазепинов и опиоидов.

Одновременное применение клобазама с противосудорожными препаратами (например, фенитоин, вальпроевая кислота) может вызвать изменение концентрации этих препаратов в плазме крови. При использовании в качестве дополнительной терапии для лечения эпилепсии дозировку клобазама следует титровать путем мониторинга ЭЭГ и концентрации других препаратов в плазме крови.

Фенитоин и карбамазепин могут вызывать увеличение метаболической конверсии клобазама в активный метаболит N-десметилклобазам.

Стирипентол повышает концентрации клобазама и его активного метаболита N-десметилклобазама в плазме крови путем ингибирования CYP3A и CYP2C19. Мониторинг уровней клобазама и активного метаболита в плазме крови рекомендуется проводить до начала применения стрипентола, а затем, после достижения новой равновесной концентрации, т.е. приблизительно через 2 недели. Рекомендуется проводить клинический мониторинг, может потребоваться коррекция дозы.

Эффект миорелаксантов, анальгетиков и закиси азота может быть усилен.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP2C19 могут привести к усилению действия N-десметилклобазама, активного метаболита клобазама. Может потребоваться коррекция дозы клобазама при одновременном применении с сильными (например, флуконазолом, флувоксамином, тиклопидином) или умеренными (например, омепразолом) ингибиторами CYP2C19.

Клобазам является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Может потребоваться коррекция дозы препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6 (например, декстрометорфан, пимозид, пароксетин, небиволол).