Линзелакс^®-Про (Linzelax^®-Pro) инструкция по применению

Механизм действия

Линаклотид является агонистом рецепторов гуанилатциклазы-С (ГЦ-С), обладающим анальгезирующим и секреторным действием в ЖКТ. Линаклотид – синтетический пептид, состоящий из 14 аминокислот, структурно связанный с семейством гуанилиновых пептидов, которые участвуют в регуляции гомеостаза жидкости и функции кишечника. Линаклотид и его активный метаболит связываются с ГЦ-С и действуют локально на люминальной поверхности эпителия кишечника.

Активация ГЦ-С приводит к повышению как внутриклеточных, так и внеклеточных концентраций циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Повышение уровня внутриклеточного цГМФ стимулирует секрецию хлорида и бикарбоната в просвет кишечника, в основном за счет активации белка-регулятора мембранной проводимости (CFTR), что приводит к увеличению количества жидкости в кишечнике и ускорению транзита содержимого кишечника. Было показано, что линаклотид ускоряет прохождение пищи по ЖКТ и уменьшает боль в кишечнике. Считается, что уменьшение висцеральной боли на фоне лечения линаклотидом обусловлено повышением уровня внеклеточного цГМФ, который, как было показано, снижает активность в нервных волокнах, чувствительных к боли.

Фармакодинамические эффекты

Хотя фармакологические эффекты линаклотида (в капсулах) у человека до конца не изучены, в клинических исследованиях было показано, что линаклотид ускоряет транзит пищевого комка по толстой кишке, улучшает консистенцию стула и повышает частоту опорожнения кишечника.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Синдром раздраженного кишечника с запорами

Из 1605 пациентов с СРК-З, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях линаклотида, 85 (5%) пациентов были в возрасте не менее 65 лет, а 20 (1%) пациентов были в возрасте не менее 75 лет. Клинические исследования линаклотида не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет или старше для выявления различий ответа на лечение по сравнению с более молодыми пациентами.

Хронический идиопатический запор

Из 2498 пациентов с ХИЗ, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях линаклотида, 273 (11%) пациента были в возрасте не менее 65 лет, а 56 (2%) пациентов были в возрасте не менее 75 лет. Клинические исследования линаклотида не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет или старше для выявления различий ответа на лечение по сравнению с более молодыми пациентами.

Всасывание

Линаклотид отличается минимальной степенью абсорбции и низкой степенью системной экспозиции после приема внутрь. Таким образом, расчет стандартных фармакокинетических параметров, таких как AUC, С_max и  T_1/2, невозможен.

Концентрации линаклотида и его активного метаболита в плазме крови не превышали предела количественного определения после приема внутрь доз 72 мкг, 145 мкг или 290 мкг.

Распределение

Учитывая, что концентрации линаклотида в плазме крови после приема внутрь в терапевтических дозах не поддаются измерению, степень распределения линаклотида в тканях организма, вероятно, будет низкой.

Метаболизм

Линаклотид метаболизируется в ЖКТ до своего основного активного метаболита за счет потери терминального тирозинового фрагмента. Как линаклотид, так и его метаболит, подвергаются протеолитическому расщеплению в просвете кишечника до пептидов более мелкого размера и природных аминокислот.

Потенциальная ингибирующая активность линаклотида и его активного основного метаболита MM-419447 в отношении белков-транспортеров BCRP, MRP2, MRP3 и MRP4, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 и OCTN1 была исследована in vitro. Результаты этого исследования показали, что ни один из пептидов не является ингибитором данных белков-транспортеров.

Влияние линаклотида и его метаболитов на ингибирование изоферментов цитохрома CYP2C9, 3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 или индуцирование CYP1A2, 2B6 и 3A4/5 было исследовано in vitro. Результаты этих исследований показали, что линаклотид и его активный метаболит не являются ингибиторами или индукторами ферментов системы цитохрома Р450.

Выведение

Доля активного пептида в образцах кала участников, получавших линаклотид в дозе 290 мкг ежедневно в течение 7 дней натощак или после еды, составляла в среднем около 5% (после приема натощак) и около 3% (после приема пищи) и фактически соответствовала доле активного метаболита.

Влияние пищи

В перекрестном исследовании 18 здоровых добровольцев получали линаклотид в дозе 290 мкг в течение 7 дней натощак и после приема пищи. Ни линаклотид, ни его активный метаболит не были обнаружены в плазме крови. Прием линаклотида сразу после завтрака с высоким содержанием жиров приводил к уменьшению плотности стула и увеличению частоты опорожнения кишечника, по сравнению с приемом линаклотида натощак. В клинических исследованиях линаклотид принимали натощак, не менее чем за 30 мин до завтрака.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Применение линаклотида у пациентов с почечной недостаточностью не изучалось. Не ожидается, что нарушение функции почек будет влиять на метаболизм или клиренс исходного препарата или его метаболита, поскольку линаклотид имеет низкую системную доступность после приема внутрь и метаболизируется в ЖКТ.

Печеночная недостаточность

Применение линаклотида у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Не ожидается, что печеночная недостаточность будет влиять на метаболизм или клиренс исходного препарата или его метаболита, поскольку линаклотид имеет низкую системную доступность после приема внутрь и метаболизируется в ЖКТ.

Лица пожилого возраста

Клинические исследования с целью определения влияния возраста на фармакокинетику линаклотида не проводились (см. раздел "Особые указания").

Пол

Клинические исследования с целью определения влияния пола на фармакокинетику линаклотида не проводились. Не ожидается, что пол пациента будет влиять на фармакокинетику линаклотида.

Дети

Клинические исследования для определения влияния возраста на фармакокинетику линаклотида не проводились, т.к. линаклотид почти не обнаруживается в плазме крови.

Взрослым пациентам в возрасте от 18 лет для лечения:

• синдрома раздраженного кишечника с запорами (СРК-З);
• хронического идиопатического запора (ХИЗ).

Следует периодически оценивать необходимость продолжения терапии препаратом Линзелакс^®-Про. Следует сообщить пациентам, что уменьшение симптомов со стороны кишечника возможно в течение первой недели лечения препаратом, но уменьшение симптомов абдоминальной боли может занять больше времени. Если пациенты не отмечают уменьшение симптомов через 4 недели лечения, следует провести повторное обследование и пересмотреть преимущества и риски продолжения терапии препаратом.

Синдром раздраженного кишечника с запорами

Рекомендуемая доза составляет 290 мкг внутрь 1 раз/сут.

Хронический идиопатический запор

Рекомендуемая доза составляет 145 мкг внутрь 1 раз/сут.

Возможно применение в дозе 72 мкг 1 раз/сут в зависимости от симптомов и индивидуальной переносимости пациентом.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы не следует принимать пропущенную дозу. Следующую дозу необходимо принять в обычное время. Не следует принимать двойную дозу препарата вместо пропущенной дозы.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы для пациентов пожилого возраста. Лечение следует тщательно контролировать и периодически пересматривать (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью.

Дети

Безопасность и эффективность применения линаклотида у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Существует риск серьезного обезвоживания.

Способ применения

Внутрь, натощак не менее чем за 30 мин до еды, приблизительно в одно и то же время каждый день.

Не следует измельчать и разжевывать капсулу или содержимое капсулы препарата Линзелакс^®-Про.

Следует проглатывать капсулу препарата Линзелакс^®-Про целиком.

Пациентам, которые не могут проглотить капсулу целиком, следует вскрывать капсулы препарата Линзелакс^®-Про и принимать их, как указано ниже, вместе с яблочным пюре или водой, или вводить с водой через назогастральный зонд или гастростому.

Прием линаклотида при добавлении к другим мягким продуктам или к другим жидкостям не изучался.

Прием внутрь с яблочным пюре

• Поместить одну чайную ложку яблочного пюре комнатной температуры в чистую емкость.
• Открыть капсулу.
• Высыпать все содержимое капсулы в яблочное пюре.
• Следует принять приготовленную смесь немедленно.
• Не хранить приготовленную смесь для последующего употребления.

Прием внутрь с водой

• Налить примерно 30 мл питьевой воды комнатной температуры в чистый стакан.
• Открыть капсулу.
• Высыпать все содержимое капсулы в воду.
• Осторожно перемешать содержимое стакана в течение не менее 20 сек.
• Следует принять приготовленную смесь немедленно.
• Затем следует добавить еще 30 мл воды к оставшемуся содержимому стакана, взболтать в течение 20 сек и немедленно выпить.
• Не хранить приготовленную смесь для последующего употребления.

Введение с водой через назогастральный зонд или гастростому

• Открыть капсулу и высыпать содержимое капсулы в чистую емкость с 30 мл питьевой воды комнатной температуры.
• Осторожно перемешать полученную смесь в течение не менее 20 сек.
• Набрать полученную смесь в шприц катетерного типа подходящего размера и быстро и равномерно надавить (10 мл/10 секунд), чтобы выдавить содержимое шприца в трубку зонда.
• Добавить еще 30 мл воды к оставшемуся содержимому емкости и повторить процедуру.
• После введения полученной смеси следует промыть назогастральный зонд/гастростому водой в объеме не менее 10 мл.

Примечание: вымывать из зонда все гранулы или смесь порошка и гранул для введения полной дозы не нужно.

Наиболее частой нежелательной реакцией у пациентов с СРК-З и ХИЗ, которые получали линаклотид, в плацебо-контролируемых исследованиях (частота возникновения ≥ 5% и не менее чем в 2 раза чаще, чем в группе плацебо) была диарея, которая в редких и более тяжелых случаях могла, как следствие, привести к возникновению дегидратации, гипокалиемии, снижению уровня бикарбоната в крови, головокружению и ортостатической гипотензии.

Другими частыми нежелательными реакциями (>1%) были боль в животе, вздутие живота и метеоризм.

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с СРК-З в группе лечения линаклотидом наиболее частыми причинами досрочного прекращения лечения в связи с нежелательными реакциями были диарея (5.3%) и боль в животе (1.2%).

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с ХИЗ в группах применения линаклотида наиболее частые причины досрочного прекращения терапии в связи с развитием нежелательных реакций включали диарею (2.4% при приеме дозы 72 мкг, 3.9% при приеме дозы 145 мкг) и боль в животе (0% при приеме дозы 72 мкг, 0.7% при приеме дозы 145 мкг).

Среди пациентов с СРК-З, которые участвовали в плацебо-контролируемых исследованиях, у 0.7% пациентов, получавших линаклотид в дозе 290 мкг, и у 1.1% пациентов в группе плацебо возникло не менее 1 серьезного нежелательного явления. Серьезные нежелательные явления диареи не были зарегистрированы. Из 7 серьезных нежелательных явлений, возникших в группе применения линаклотида, 2 нежелательных явления (перикардит и выпот в полость перикарда у 1 пациента) были, возможно, связаны с терапией. В целом, частота встречаемости серьезных нежелательных явлений была низкой.

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с ХИЗ у 0.7% пациентов, получавших дозу 72 мкг, и у 1% пациентов, получавших дозу 145 мкг линаклотида, наблюдалось как минимум 1 серьезное нежелательное явление, возникшее во время лечения, по сравнению с 1,7% пациентов, получавших плацебо. Серьезные нежелательные явления диареи не были зарегистрированы. Из 12 серьезных нежелательных явлений, возникших в группе линаклотида, 3 нежелательных явления (колит, бронхит, фибрилляция предсердий у 1 пациента в каждом случае) были, возможно, связаны с терапией. В целом, частота встречаемости серьезных нежелательных явлений была низкой.

В таблице 1 представлены нежелательные реакции по системно-органным классам и частоте. Внутри каждой частотной группы нежелательные реакции располагаются в порядке убывания выраженности. Частота развития определяется как: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но  < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 1. Нежелательные реакции, наблюдаемые на фоне терапии линаклотидом

Описание отдельных нежелательных реакций

Диарея

По данным объединенных опорных плацебо-контролируемых исследований III фазы у пациентов с СРК-З диарея была наиболее частой нежелательной реакцией у пациентов, получавших лечение линаклотидом. В исследованиях диарея наблюдалась у 19.8% пациентов, получавших линаклотид, по сравнению с 3% пациентов в группе плацебо. Тяжелая диарея возникала у 2% пациентов в группе лечения линаклотидом, по сравнению с менее чем 1% пациентов в группе плацебо. 5.3% пациентов, принимавших линаклотид, досрочно прекратили лечение по причине развития диареи, по сравнению с менее чем 1% пациентов в группе плацебо. Большинство зарегистрированных случаев диареи возникали в течение первых 2-х недель лечения линаклотидом (см. раздел "Особые указания"). Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет), пациенты с артериальной гипертензией и сахарным диабетом чаще жаловались на диарею, по сравнению с общей популяцией пациентов с СРК-З, включенных в клинические исследования.

Диарея была также наиболее частой нежелательной реакцией при применении линаклотида у пациентов с ХИЗ в плацебо-контролируемых исследованиях III фазы. Тяжелая диарея была зарегистрирована у менее чем 1% пациентов в группе лечения линаклотидом 72 мкг и у 1.6% и 2.4% пациентов (по результатам нескольких клинических исследований) в группе применения линаклотида 145 мкг. Для сравнения, в группе плацебо диарея возникала у менее чем 1% пациентов. Большинство зарегистрированных случаев диареи возникали в течение первых 2-х недель лечения линаклотидом (см. раздел "Особые указания").

Опыт пострегистрационного применения

Следующие нежелательные реакции были выявлены в период пострегистрационного применения линаклотида. В связи с тем, что сообщения о развитии этих реакций поступали спонтанно из популяции неуточненного размера, не всегда представляется возможным достоверно оценить их частоту или определить причинно-следственную связь с экспозицией линаклотида.

Реакции гиперчувствительности: анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь (включая крапивницу и уртикарную сыпь).

Нарушения со стороны ЖКТ: гематохезия, тошнота, ректальное кровотечение.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

• повышенная чувствительность к линаклотиду или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• установленная или подозреваемая механическая кишечная непроходимость;
• детский возраст младше 18 лет.

Беременность

Линаклотид и его активный метаболит в незначительной степени всасываются в системный кровоток после приема препарата внутрь, и ожидается, что применение препарата у матери не приведет к воздействию препарата на плод. Имеющиеся данные по применению линаклотида у беременных женщин недостаточны для оценки связанного с препаратом риска возникновения серьезных пороков развития и выкидыша.

Не рекомендуется применять препарат Линзелакс^®-Про во время беременности.

Препарат Линзелакс^®-Про можно применять во время беременности, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальные риски для плода.

Период грудного вскармливания

Линаклотид и его активный метаболит не обнаруживались в грудном молоке у женщин в период грудного вскармливания. У взрослых концентрации линаклотида и его активного метаболита были ниже предела количественного определения в плазме крови после многократного введения линаклотида.

После приема внутрь линаклотида в дозах 72 мкг, 145 мкг, 290 мкг 1 раз/сут в течение 3 дней кормящими матерями в терапевтических целях концентрации линаклотида и его метаболита в образцах грудного молока, собранных в течение 24 ч, были ниже пределов количественного определения (< 0.25 нг/мл и < 1 нг/мл соответственно). Ожидается, что применение линаклотида матерью не приведет к воздействию линаклотида или его активного метаболита на организм ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Данные о влиянии линаклотида и его активного метаболита на выработку грудного молока отсутствуют. Следует учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в лечении линаклотидом и любое потенциальное неблагоприятное влияние линаклотида или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Линзелакс^®-Про женщинам в период  грудного вскармливания.

Фертильность

Линаклотид не оказывал влияния на фертильность или репродуктивную функцию у самцов и самок крыс при пероральном введении в дозах до 100000 мкг/кг/сут.

Не требуется коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью.

Не требуется коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью.

Не требуется коррекции дозы для пациентов пожилого возраста. Лечение следует тщательно контролировать и периодически пересматривать.

Препарат Линзелакс^®-Про следует применять после исключения органических заболеваний и установления диагноза СРК-З, ХИЗ.

Пациентов следует предупредить о возможном возникновении диареи и кровотечения из нижних отделов ЖКТ во время лечения. Они должны быть проинструктированы о необходимости сообщать врачу о случаях тяжелой или продолжительной диареи или кровотечения из нижних отделов ЖКТ.

При возникновении продолжительной (более 1 недели) или тяжелой диареи пациентам следует обратиться к врачу и рассмотреть возможность временного прекращения приема линаклотида.

У пациентов, имеющих риск нарушения водно-электролитного баланса (например, пациентов пожилого возраста, пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом, артериальной гипертензией), рекомендуется применение линаклотида с осторожностью, требуется дополнительный контроль электролитов во время терапии.

Сообщалось о случаях перфорации стенки кишечника после применения линаклотида у пациентов с локализованным или диффузным истончением кишечной стенки. Пациентам необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью в случае возникновения сильных, постоянных или усиливающихся болей в животе. При появлении данных симптомов прием линаклотида следует прекратить.

Применение линаклотида у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями ЖКТ, такими как болезнь Крона и язвенный колит, не изучалось, поэтому данным пациентам не рекомендуется прием препарата Линзелакс^®-Про.

Диарея

В двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых пациентов с СРК-З и ХИЗ диарея была наиболее частой нежелательной реакцией при применении линаклотида. Частота встречаемости диареи была сходной в популяциях пациентов с СРК-З и ХИЗ. Тяжелая диарея возникла у 2% пациентов, получавших линаклотид в дозах 145 мкг и 290 мкг, и у < 1% пациентов с ХИЗ, получавших линаклотид в дозе 72 мкг (см. раздел "Побочное действие").

По данным пострегистрационного наблюдения во время лечения линаклотидом у пациентов наблюдались случаи тяжелой диареи, сопровождавшейся головокружением, обмороком, артериальной гипотензией и нарушением баланса электролитов (гипокалиемия и гипонатриемия), которые требовали госпитализации или в/в  инфузионной терапии.

В случае возникновения у пациента тяжелой диареи следует временно прекратить прием препарата и провести регидратацию.

Пациенты пожилого возраста

Имеются ограниченные данные по применению линаклотида пациентами пожилого возраста. В связи с более высоким риском развития диареи, выявленным в ходе клинических исследований (см. раздел  "Побочное действие"), данным пациентам следует применять препарат с осторожностью и периодически оценивать соотношение польза/риск от лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Линзелакс^®-Про не оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Случаи передозировки линаклотида (в капсулах) ограничены.

Симптомы: в клинических исследованиях линаклотид применяли однократно в дозе 2897 мкг 22 здоровым добровольцам. Профиль безопасности линаклотида у этих участников соответствовал профилю безопасности в общей популяции, получавшей линаклотид, при этом диарея была наиболее частой нежелательной реакцией.

Лечение: в случае передозировки линаклотидом проводится симптоматическое и поддерживающее лечение.

Исследования лекарственного взаимодействия линаклотида не проводились. Концентрации линаклотида и его активного метаболита не поддаются измерению в плазме крови человека после приема препарата в рекомендуемых клинических дозах, поэтому взаимодействие лекарственных препаратов на системном уровне или опосредованное связыванием линаклотида или его метаболита с белками плазмы крови не ожидается.

Линаклотид не вступает во взаимодействие с системой фермента цитохрома Р450 по данным исследований in vitro. Кроме того, линаклотид не является субстратом или ингибитором эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (P-gp).

У здоровых добровольцев прием линаклотида сразу после завтрака с высоким содержанием жиров приводил к уменьшению плотности стула и увеличению частоты опорожнения кишечника, по сравнению с приемом линаклотида натощак. Влияние пищи у пациентов с СРК-З и ХИЗ не изучалось. В клинических исследованиях участники принимали линаклотид натощак, не менее чем за 30 мин до еды.

Одновременное применение препарата с ингибиторами протонной помпы, слабительными или НПВП может увеличить риск развития диареи. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении линаклотида с данными лекарственными препаратами.

Развитие тяжелой или длительной диареи может повлиять на абсорбцию других пероральных лекарственных средств. Так, может снижаться эффективность пероральных контрацептивов, поэтому рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции для предотвращения возможной неэффективности пероральных контрацептивов (см. инструкцию по медицинскому применению пероральных контрацептивов).

Следует также соблюдать осторожность при одновременном назначении с линаклотидом лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, которые всасываются в ЖКТ, таких как левотироксин, поскольку их эффективность может быть снижена.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке (пачке) для защиты от света, при температуре не выше 30 °C.

Вскрытую банку хранить не более 18 недель.