Меморитаб (Memorytab) инструкция по применению

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Нарушение глутаматергической нейротрансмиссии, в особенности функции NMDA-рецепторов, способствует как проявлению симптомов, так и прогрессированию нейродегенеративной деменции.

Мемантин является потенциалозависимым, умеренно аффинным, неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов. Препарат модулирует патологическое увеличение содержания глутамата, которое может приводить к нейронной дисфункции. Улучшает когнитивные процессы, повышает повседневную активность.

Всасывание

Мемантин имеет абсолютную биодоступность, приблизительно равную 100%. C_max в плазме крови достигается в течение 3-8 ч. Признаки того, что прием пищи влияет на всасывание мемантина, отсутствуют.

Распределение

Суточная доза 20 мг создает C_ss мемантина в плазме крови в диапазоне 70-150 нг/мл (0.5-1 мкмоль/л) с большими межиндивидуальными вариациями. При введении суточных доз от 5 до 30 мг среднее отношение содержания препарата в цереброспинальной жидкости к содержанию в сыворотке крови составляло 0.52. V_d составляет около 10 л/кг. Около 45% мемантина связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Около 80% мемантина, принятого внутрь, циркулирует в неизменном виде. Главные метаболиты у человека – N-3,5-диметилглудантан, смесь изомеров 4- и 6-гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантан. Ни один из этих метаболитов не обладает NMDA-антагонистической активностью. Метаболизм, катализированный системой цитохрома Р450, в условиях in vitro не обнаруживался.

Выведение

В исследовании при приеме внутрь меченого ¹⁴С-мемантина, более 84% дозы выводилось в течение 20 суток, более 99% выводилось почками.

Выведение мемантина носит моноэкспоненциальный характер с периодом полувыведения (T_1/2) от 60 до 100 ч. У добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс  составляет 170 мл/мин/1.73 м², при этом часть общего почечного клиренса достигается за счет канальцевой секреции. Также в почках происходит канальцевая реабсорбция, вероятно опосредованная белками, участвующими в транспорте катионов. Скорость почечного клиренса мемантина может снижаться при защелачивании мочи до pH 7-9. Защелачивание мочи может быть результатом резких изменений в диете, например, таких как переход на вегетарианство или обильный прием щелочных желудочных буферов.

Линейность

Исследования с участием добровольцев продемонстрировали линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 10 до 40 мг.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь

При применении мемантина в дозе 20 мг/сут содержание препарата в цереброспинальной жидкости соответствует значению ki (константа ингибирования) мемантина, что составляет 0.5 мкмоль препарата в лобной доле коры головного мозга человека.

Для взрослых старше 18 лет:

• деменция средней и тяжелой степени выраженности при болезни Альцгеймера.

Терапия должна проводиться под контролем врача, имеющего опыт в вопросах диагностики и лечения деменции при болезни Альцгеймера. Терапию следует начинать только в том случае, если лицо, оказывающее регулярный уход за пациентом, будет следить за приемом лекарственного препарата пациентом. Диагноз должен быть поставлен в соответствии с действующими рекомендациями.

Переносимость и дозу препарата следует регулярно оценивать, преимущественно в течение 3 месяцев после начала терапии. Затем следует регулярно оценивать клиническую эффективность лекарственного препарата и переносимость терапии в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Поддерживающую терапию можно продолжать неопределенно долго при наличии терапевтического эффекта и хорошей переносимости препарата. Следует прекратить применение препарата, если терапевтический эффект более не наблюдается или если пациент не переносит лечение.

Для приема внутрь. Препарат следует принимать 1 раз/сут в одно и то же время, независимо от приема пищи. Таблетку можно растворить в небольшом количестве воды (10-50 мл или 1/4 стакана), перед употреблением раствор необходимо перемешать.

Не берите таблетки мокрыми руками, т.к. они могут сломаться.

Для снижения риска развития неблагоприятных явлений доза достигается постепенным титрованием по 5 мг в неделю в течение первых 3-х недель терапии следующим образом:

Неделя 1 (день 1-7): по 5 мг/сут.

Неделя 2 (день 8-14): по 10 мг/сут.

Неделя 3 (день 15-21): по 15 мг/сут.

Поддерживающая доза (начиная с 4-й недели): по 20 мг/сут.

Максимальная суточная доза составляет 20 мг.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг/сут.

Длительность лечения определяется выраженностью ответа пациента на терапию и переносимость препарата.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

У пациентов с легкими нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) изменение дозы не требуется. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-49 мл/мин) суточная доза составляет 10 мг. В дальнейшем, при хорошей переносимости препарата как минимум в течение 7 дней лечения, дозу можно увеличить до 20 мг/сут по стандартной схеме. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 5-29 мл мин) суточная доза равна 10 мг/сут.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.

Препарат Меморитаб противопоказан детям до 18 лет. Безопасность и эффективность у детей не установлены. Данные отсутствуют.

Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно клиническим проявлениям и частоте встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100,  но <1/10), нечасто (от ≥1/1000,  но <1/100), редко (от ≥1/10000,  но <1/1000), очень редко (<10000), частота неизвестна (не могут быть оценены исходя из доступных данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто – грибковые инфекции.

Со стороны иммунной системы: часто – повышенная чувствительность к препарату.

Психические нарушения:  часто -  сонливость;  нечасто – спутанность сознания, галлюцинации¹; частота неизвестна – психотические реакции².

Со стороны нервной системы: часто –  головная боль, головокружение,  нарушение равновесия; нечасто – нарушение походки, очень редко – эпилептические припадки, судороги.

Со стороны сердца: нечасто - сердечная недостаточность, пороки сердца.

Со стороны сосудов: часто - повышение АД; нечасто -  венозный тромбоз и/или тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы: часто – одышка.

Со стороны  ЖКТ: часто – запор, нечасто - тошнота, рвота; частота неизвестна - панкреатит².

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит.

 Общие нарушения: нечасто - утомляемость, общая слабость.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение показателей функциональной пробы печени.

¹ Галлюцинации наблюдались главным образом у пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии тяжелой деменции.

² Единичные случаи, сообщения о которых получены в пострегистрационный период.

При болезни Альцгеймера у пациентов могут возникать депрессия, суицидальные мысли и попытки суицида. В клинической практике сообщалось о данных эффектах у пациентов, получавших мемантин.

В пострегистрационном периоде сообщалось о следующих нежелательных реакциях: агранулоцитоз, лейкопения (включая нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

• повышенная чувствительность к мемантину или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• фенилкетонурия (в связи с содержанием в составе препарата аспартама).

С осторожностью

Эпилепсия, тиреотоксикоз, предрасположенность к развитию судорог, одновременное применение антагонистов NMDA-рецепторов (амантадин, кетамин, декстрометорфан), факторы, повышающие pH мочи (резкая смена диеты, например, переход на вегетарианство, обильный прием щелочных желудочных буферов), почечный канальцевый ацидоз, тяжелые инфекции мочевыводящих путей, вызванные Proteus spp., инфаркт миокарда (в анамнезе), хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA, неконтролируемая артериальная гипертензия, почечная недостаточность, печеночная недостаточность легкой и средней степени.

Беременность

В связи с возможной задержкой внутриутробного развития препарат Меморитаб противопоказан при беременности. Клинические данные о приеме мемантина во время беременности отсутствуют. Исследования на животных свидетельствуют о возможной задержке внутриутробного развития при применении препарата в дозах, аналогичных или немного превышающих дозы, применяемые у человека.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли мемантин в грудное молоко, однако, учитывая липофильные свойства субстанции, это является вероятным. Женщинам, принимавшим мемантин, следует воздержаться от грудного вскармливания.

Фертильность

Доклинические исследования не выявили влияния на мужскую и женскую фертильность.

Противопоказано применение при тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью).

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется.

Противопоказано применение при тяжелой почечной недостаточности (КК 5-29 мл/мин).

У пациентов с легкими нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) изменение дозы не требуется. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-49 мл/мин) суточная доза составляет 10 мг. В дальнейшем, при хорошей переносимости препарата как минимум в течение 7 дней лечения, дозу можно увеличить до 20 мг/сут по стандартной схеме.

Следует избегать совместного применения мемантина и антагонистов NMDA-рецепторов, таких как амантадин, кетамин или декстрометорфан. Эти соединения воздействуют на ту же систему рецепторов, что и мемантин, поэтому нежелательные реакции (в основном связанные с ЦНС) могут возникать чаще и быть выраженными.

Наличие у пациента факторов, влияющих на повышение pH мочи (резкие изменения в питании, например, переход с рациона, включающего продукты животного происхождения, к вегетарианской диете, или интенсивное потребление щелочных желудочных буферов), а также почечный канальцевый ацидоз или тяжелые инфекции мочевыводящих путей, вызванные Proteus spp. требуют тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Из большинства клинических исследований исключались пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью (III-IV ФК по классификации NYHA) или неконтролируемой артериальной гипертензией. Поэтому данные о применении мемантина у таких пациентов ограничены и прием препарата Меморитаб должен осуществляться под тщательным контролем врача.

Вспомогательные вещества

Препарат Меморитаб содержит аспартам, поэтому применение его у пациентов с фенилкетонурией противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии умеренной и тяжелой деменции обычно нарушена способность к вождению автотранспорта и управлению сложными механизмами. Кроме того, мемантин может вызвать изменение скорости психомоторной реакции, поэтому пациентам необходимо воздержаться от управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

Имеются ограниченные данные по передозировке, полученные в ходе клинических исследований и пострегистрационного опыта применения мемантина.

Симптомы: при относительно больших передозировках (200 мг однократно и 105 мг в сутки в течение 3 дней) отмечались утомляемость, слабость и/или диарея или симптомы отсутствовали. В случаях передозировки в дозе менее 140 мг однократно или в случае приема неизвестной дозы у пациентов наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС – спутанность сознания, гиперсомния, сонливость, головокружение, ажитация, агрессия, галлюцинации, нарушение походки и/или со стороны пищеварительной системы – рвота, диарея.

В самом тяжелом случае передозировки пациент выжил после приема дозы 2000 мг мемантина, у него наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС (кома в течение 10 дней, затем диплопия и ажитация). Пациент получал симптоматическое лечение и плазмаферез. Пациент выздоровел без последующих осложнений.

В другом случае тяжелой передозировки, пациент выжил и выздоровел после приема мемантина в дозе 400 мг однократно. У пациента наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС – беспокойство, психоз, зрительные галлюцинации, снижение порога судорожной готовности, сонливость, ступор, потеря сознания.

Лечение:  проведение симптоматической терапии. Специального антидота при интоксикации или передозировке не существует. При необходимости проводят стандартные лечебные мероприятия, направленные на выведение из организма активного вещества, такие как промывание желудка, прием активированного угля (для предотвращения потенциальной рециркуляции в кишечнике и печени), подкисление мочи, форсированный диурез. При появлении признаков и симптомов общей гиперстимуляции ЦНС следует проводить симптоматическую терапию с осторожностью.

.

Леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов и м-холиноблокирующие средства

При одновременном применении с препаратами леводопы, агонистами дофаминовых рецепторов, м-холиноблокаторами действие последних может усиливаться.

Барбитураты и нейролептики

При одновременном применении с барбитуратами и нейролептиками действие последних может уменьшаться.

Дантролен и баклофен

При совместном применении может изменить (усилить или уменьшить) действие дантролена или баклофена, поэтому дозы препаратов следует подбирать индивидуально.

Амантадин, кетамин, фенитоин и декстрометорфан

Следует избегать одновременного приема мемантина с амантадином из-за повышения риска развития психоза. Оба вещества являются химически родственными NMDA-антагонистами. То же самое относится к комбинированному применению мемантина с кетамином и декстрометорфаном. В литературе также описан случай подобного риска комбинированного применения мемантина с фенитоином.

Циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин

Возможно повышение в плазме крови концентрации циметидина, ранитидина, прокаинамида, хинидина, хинина и никотина при совместном приеме с мемантином.

Гидрохлоротиазид

Возможно снижение уровня гидрохлоротиазида при совместном применении мемантина с гидрохлоротиазидом или любой комбинацией, содержащей гидрохлоротиазид. Мемантин способен увеличивать экскрецию гидрохлоротиазида.

Непрямые антикоагулянты

Возможно повышение МНО  у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты (варфарин).

Антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы МАО

Одновременное применение с антидепрессантами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами МАО требует тщательного наблюдения за пациентами.

В условиях in vitro мемантин не ингибирует изоферменты CYP1A2, 2А6, 2С9, 2D6, 2Е1, 3А, флавинсодержащую монооксигеназу, эпоксидгидролазу или сульфатирование.

Глибенкламид, метформин и донепезил

Фармакологическое взаимодействие мемантина с глибенкламидом, метформином или донепезилом отсутствует.

Галантамин

В клиническом исследовании с участием молодых здоровых добровольцев не было выявлено никакого значимого влияния мемантина на фармакокинетику галантамина.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.