НИНТЕДАНИБ (NINTEDANIB) ОПИСАНИЕ

Ингибитор тирозинкиназы, относящийся к классу малых молекул, блокирующий киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 1–3 (VEGFR 1–3), рецепторов тромбоцитарного фактора роста? и? (PDGFR? и?) и рецепторов фактора роста фибробластов 1–3 (FGFR 1–3). Кроме того, ингибируются Fms-подобная протеинтирозинкиназа (Flt–3), лимфоцит-специфическая протеинтирозинкиназа (Lck), протоонкогенная протеинтирозинкиназа (Src) и киназы рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R). Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с АТФ-связывающим участком этих киназ и блокирует каскады внутриклеточной передачи сигналов, которые, как было продемонстрировано, участвуют в патогенезе ремоделирования фиброзной ткани при интерстициальных заболеваниях легких.

Опухолевый ангиогенез является процессом, который вносит существенный вклад в рост, прогрессирование и образование метастазов опухоли. Этот процесс преимущественно запускается проангиогенными факторами, такими как фактор роста эндотелия сосудов и фактор роста фибробластов (VEGF и bFGF), секретируемыми опухолевыми клетками, чтобы привлечь эндотелиальные и периваскулярные клетки хозяина и облегчить доставку кислорода и питательных веществ через сосудистую систему. Нинтеданиб эффективно противодействует образованию и развитию сосудистой системы опухоли, приводит к замедлению и остановке роста опухоли.

Нинтеданиб ингибирует процессы, предположительно связанные с инициацией фиброзного патогенеза, с высвобождением профибротических медиаторов из моноцитов периферической крови и с поляризацией макрофагов с образованием макрофагов, активированных по альтернативному пути.

Нинтеданиб ингибирует фундаментальные процессы фиброза органов, пролиферации и миграции фибробластов, трансформацию в активный фенотип миофибробласта и секрецию внеклеточного матрикса. В исследованиях на животных с использованием многочисленных моделей идиопатического легочного фиброза ,  интерстициальных заболеваний легких при системной склеродермии, интерстициальных заболеваний легких при ревматоидном артрите и других видов фиброза органов было показано противовоспалительное и противофибротическое действие нинтеданиба в легких, коже, сердце, почках и печени.

Нинтеданиб также обладает активностью в отношении сосудов. Нинтеданиб уменьшал апоптоз эндотелиальных клеток микрососудов кожи и замедлял ремоделирование легочных сосудов путем уменьшения пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов, толщины стенки легочных сосудов и уменьшал процентную долю окклюзированных легочных сосудов.

После приема нинтеданиба  во время еды C_max нинтеданиба в плазме крови достигается приблизительно через 2-4 ч (диапазон 0.5-8 ча). Абсолютная биодоступность при дозе 100 мг составляет у здоровых добровольцев 4.69% (90% доверительный интервал (ДИ): 3.615-6.078). Установлено, что экспозиция нинтеданиба увеличивается пропорционально дозе (в диапазонах доз 50-450 мг 1 раз/сут и 150-300 мг 2 раза/сут). Устойчивые концентрации в плазме крови достигаются, как максимум, в течение одной недели после начала приема. Экспозиция нинтеданиба увеличивается после приема пищи примерно на 20% по сравнению с приемом препарата натощак (ДИ: 95.3-152.5%), а всасывание замедляется. Медиана времени достижения C_max нинтеданиба в плазме крови достигается приблизительно через 2-4 ч в плазме крови натощак - 2 ч, после еды - 3.98 ч. Распределение нинтеданиба осуществляется путем двухфазной кинетики. После в/в инфузии во время терминальной фазы наблюдается большой V_d - 1050 л, геометрический коэффициент вариации (gCV) 45.0%.

Связывание нинтеданиба с белками плазмы человека in vitro считается значительным, связанная фракция составляет 97.8%. Основным белком, участвующим в связывании, считается альбумин сыворотки крови. Нинтеданиб преимущественно распределяется в плазме, соотношение кровь/плазма составляет 0.869.

После многократного применения препарата накопление составляет 1.04 при оценке C_max и 1.38 при оценке AUC. Остаточные концентрации нинтеданиба остаются стабильными в течение одного года и более.

Нинтеданиб является субстратом для P-gp. Показано, что нинтеданиб in vitro не является субстратом или ингибитором полипептидных переносчиков органических анионов (OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1), переносчика органических катионов-2 (OCT-2) или белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью-2 (MRP-2). Нинтеданиб также не является субстратом для белка резистентности рака молочной железы (BCRP). In vitro было установлено, что нинтеданиб обладает слабой ингибирующей активностью в отношении OCT-1, BCRP и P-gp, что, как считается, имеет небольшую клиническую значимость. Такое же заключение сделано в отношении нинтеданиба как субстрата для OCT-1.

Основной реакцией, участвующей в метаболизме нинтеданиба, является гидролитическое расщепление с помощью эстераз, что приводит к образованию свободного кислого метаболита нинтеданиба. В доклинических исследованиях in vivo установлено, что данный метаболит не обладает эффективностью, несмотря на влияние на целевые рецепторы препарата. В дальнейшем он глюкуронизируется ферментами уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазами (UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 и UGT 1A10) с образованием глюкуронида.

Считается, что биотрансформация нинтеданиба с участием изоферментов CYP происходит только в небольшой степени, основное участие принимает изофермент CYP3A4. В исследовании ADME у человека основной метаболит, образующийся с участием изоферментов CYP, обнаружить в плазме не удалось. По данным исследования in vitro, CYP-зависимый метаболизм составляет примерно 5%, тогда как расщепление, осуществляемое эстеразами, составляет 25%.

T_1/2 нинтеданиба составляет от 10 до 15 ч (gCV примерно 50%). Общий клиренс из плазмы после в/в  инфузии составляет 1390 мл/мин (gCV 28.8%). Экскреция почками неизмененной активной субстанции в течение 48 ч после приема нинтеданиба внутрь составляет примерно 0.05% от величины дозы (gCV 31.5%), а после в/в введения – примерно 1.4% (gCV 24.2%); почечный клиренс составляет 20 мл/мин (gCV 32.6%). После приема внутрь [14C]-нинтеданиба радиоактивный материал выводился преимущественно с желчью и обнаруживался в кале (93.4% от величины дозы, gCV 2.61%). Вклад почечной экскреции в общий клиренс составляет 0.649% от величины дозы (gCV 26.3%). Выведение считается полным (более 90%) через 4 дня после приема.

Местно-распространенный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) (аденокарцинома) после химиотерапии первой линии в комбинации с доцетакселом; идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) (идиопатический фиброзирующий альвеолит); другие хронические фиброзирующие интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) с прогрессирующим фенотипом; интерстициальные заболевания легких при системной склеродермии (ИЗЛ-ССД).

Для приема внутрь.

Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от показаний и схемы лечения.

Инфекции и инвазии: часто - абсцесс; сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы:  очень часто - нейтропения с возможным риском инфекционных осложнений, таких как пневмония; часто - фебрильная нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита, нарушение электролитного баланса, включая гипокалиемию; часто - обезвоживание, снижение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия; часто - головная боль; частота неизвестна - астения,  синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечения; часто - повышение АД, венозная тромбоэмболия; нечасто - инфаркт миокарда; частота неизвестна - артериальная тромбоэмболия, аневризмы и расслоение артерий.

Со стороны дыхательной системы:  частота неизвестна - интерстициальная болезнь легких, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, боль в животе;  нечасто - перфорации ЖКТ, панкреатит; частота неизвестна - колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:  очень часто - повышение активности АСТ, АЛТ, повышение активности ЩФ; часто - повышение активности ГГТ,  повышение концентрации билирубина; нечасто - лекарственное поражение печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - мукозит, включая стоматит, сыпь, алопеция; часто - зуд.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия; частота неизвестна - почечная недостаточность.

Повышенная чувствительность к нинтеданибу; возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

У пациентов с нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью, класс В по шкале Чайлд-Пью) концентрация нинтеданиба  в крови повышалась.

У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести (классы B и C по шкале Чайлд-Пью) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались. Поэтому лечение пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести нинтеданибом  не рекомендуется.

У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести изменения начальной дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК) < 30 мл/мин) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались.

Безопасность и эффективность нинтеданиба  у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Не отмечено никаких общих различий по безопасности и эффективности применения нинтеданиба  у пациентов пожилого возраста  по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Исходной коррекции дозы на основании возраста пациента не требуется.

Лечение диареи (адекватная гидратация и антидиарейные лекарственные средства, например, лоперамид) следует проводить при появлении первых признаков. В случае развития диареи может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Поддерживающая терапия при развитии тошноты и рвоты может включать применение лекарственных препаратов с противорвотными свойствами, например, глюкокортикоидов, антигистаминных средств или антагонистов рецепторов 5-HT3, а также достаточную гидратацию.

В случае обезвоживания требуется введение электролитов и жидкостей. Следует контролировать уровни электролитов в плазме крови в случае развития соответствующих нежелательных реакций со стороны ЖКТ. Может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

В случае сохранения симптомов тошноты и рвоты, несмотря на симптоматическое лечение (включая противорвотную терапию), может потребоваться снижение дозы, прерывание лечения или прекращение терапии.

Диарея и рвота могут приводить к обезвоживанию с нарушением или без нарушения водно-электролитного баланса, что может приводить к нарушениям функции почек.

Частое мониторирование всех форменных элементов крови следует осуществлять в начале каждого курса лечения у пациентов, получающих лечение нинтеданибом в комбинации с доцетакселом, в период наименьших значений нейтрофилов, а также при наличии клинических показаний после окончания последнего курса терапии данной комбинацией.

Безопасность и эффективность препарата не изучались у пациентов с нарушениями функции печени средней (класс B по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести. Поэтому у таких пациентов применение нинтеданиба  не рекомендуется.

В связи с повышением концентрации нинтеданиба  в крови риск развития нежелательных явлений может быть выше у пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс A по шкале Чайлд-Пью).

При проведении терапии нинтеданибом наблюдались случаи лекарственного поражения печени. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о тяжелых формах лекарственного поражения печени с летальным исходом.

После начала терапии рекомендуется тщательный контроль активности печеночных трансаминаз, ЩФ и концентрации билирубина (периодически, во время начала комбинированной терапии с доцетакселом, т.е. в начале каждого лечебного курса). Если отмечается существенное повышение активности печеночных ферментов, может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии нинтеданибом.

Для пациентов с низкой массой тела (< 65 кг), для пациентов женского пола и азиатского происхождения характерен более высокий риск повышения активности печеночных ферментов.

Увеличение экспозиции нинтеданиба характеризовалось линейной зависимостью от возраста пациента, а также было обратно пропорционально массе тела, что также может повлечь за собой более высокий риск повышения активности печеночных ферментов.

У пациентов с этими факторами риска рекомендуется тщательный контроль показателей функции печени.

В случае кровотечения следует рассмотреть необходимость коррекции дозы, прерывание или прекращение терапии в зависимости от клинической оценки.

Пациентов следует тщательно мониторировать в отношении признаков и симптомов церебральных кровотечений.

Применение нинтеданиба у пациентов с активными метастазами в головной мозг  не рекомендуется.

Пациентам, у которых во время лечения нинтеданибом развивались тромбоэмболические нарушения, в связи с чем требовалась терапия антикоагулянтами, разрешалось продолжить прием нинтеданиба, при этом увеличения частоты кровотечений не отмечалось. У пациентов, принимающих такие антикоагулянты, как варфарин или фенпрокумон, необходимо регулярно проверять протромбиновое время, МНО или следить за клиническими признаками кровотечений.

Пациентам  с наследственной предрасположенностью к кровотечениям или пациентов, получающих антикоагулянтную терапию в высоких дозах нинтеданиб может быть назначено только в том случае, если потенциальная польза проводимой терапии превышает потенциальный риск.

Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включая ишемическую болезнь сердца. Следует рассмотреть возможность перерыва в лечении пациентов, у которых развились симптомы острой ишемии миокарда.

Ингибирующее воздействие на процессы с участием VEGF у пациентов с наличием или отсутствием артериальной гипертензии может способствовать формированию аневризм и/или расслоению артериальной стенки. Перед применением нинтеданибом необходимо обязательно учитывать данный факт у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

У пациентов, получающих нинтеданиб, отмечался повышенный риск венозных тромбоэмболий, в т.ч. тромбоза глубоких вен. Пациентов следует тщательно мониторировать в отношении тромбоэмболических нарушений. Пациентам с опасными для жизни венозными тромбоэмболиями нинтеданиб необходимо отменить.

У пациентов, у которых развился ишемический колит, нинтеданиб следует отменить, а в исключительных случаях нинтеданиб можно применять повторно после полного разрешения ишемического колита и тщательной оценки состояния пациента и других факторов риска.

У пациентов с признаками или симптомами нефротического синдрома должна быть рассмотрена возможность прерывания лечения.

Если у пациента, получающего нинтеданиб, возникают лабораторные или клинические изменения, связанные с тромботической микроангиопатией (ТМА), лечение нинтеданибом следует прекратить и провести тщательное обследование на ТМА.

При подозрении на СЗОЭ лечение нинтеданибом следует прекратить. Безопасность возобновления терапии нинтеданибом у пациентов, ранее перенесших СЗОЭ, неизвестна.

Нинетадиниб  не следует применять пациентам с тяжелой легочной гипертензией. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с легочной гипертензией легкой и средней степени тяжести.

В период лечения следует периодически контролировать АД, а также при наличии клинических показаний.

Нинтеданиб является субстратом  P-гликопротеина (P-gp). Показано, что совместное применение с сильным ингибитором P-gp кетоконазолом увеличивает экспозицию нинтеданиба, судя по величине AUC - в 1/61 раза, а судя по величине C_max - в 1.83 раза. Сильные ингибиторы P-gp (например, кетоконазол, эритромицин, циклоспорин) в случае совместного применения с нинтеданибом могут увеличивать экспозицию нинтеданиба. У таких пациентов переносимость нинтеданиба следует тщательно мониторировать.

Одновременное применение рифампицина (сильного индуктора P-gp) приводит к уменьшению экспозиции нинтеданиба, судя по величине AUC - на 50.3%, а судя по величине C_max - на 60.3% (по сравнению с применением одного нинтеданиба). Сильные индукторы P-gp (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя продырявленного) могут уменьшать экспозицию нинтеданиба. Рекомендуется подбор альтернативной сопутствующей терапии с отсутствием или минимальным индуцирующим действием на систему P-gp.

На основании полученных результатов можно сделать вывод об отсутствии признаков значимого фармакокинетического взаимодействия между нинтеданибом и пирфенидоном при совместном применении.

Поэтому вероятность лекарственного взаимодействия с нинтеданибом, основанных на влиянии на изоферменты CYP, считается небольшой.