ХИСИНОСТАТ (QUISINOSTAT) ОПИСАНИЕ

Хисиностат является ингибитором гистоновых деацетилаз HDAC1/HDAC6. Гистон-деацетилазы - ферменты, которые катализируют отщепление ацетильной группы от гистонов и некоторых других белковых субстратов (белка теплового шока Hsp90, белка-супрессора опухолей p53, тубулина). Ингибирование гистон-деацетилаз стимулирует ацетилирование этих белков, что приводит к изменению экспрессии генов, участвующих в пролиферации, апоптозе и дифференцировке. Показано, что ингибиторы гистон-деацетилаз вызывают остановку клеточного цикла, терминальную дифференцировку или апоптоз опухолевых клеточных линий in vitro и демонстрируют противоопухолевую активность на ксеногенных опухолевых моделях in vivo.

Антипролиферативный эффект хисиностата, по крайней мере, частично, связан с индукцией апоптоза злокачественных клеток. В доклинических исследованиях in vitro вызывал гибель широкого спектра опухолевых клеточных линий с IC50 в диапазоне от 1,7 до 144 нМ. Генотип опухоли, в частности мутации p53 или белка Rb, не оказывал влияния на антипролиферативный эффект препарата. Кроме того, экспрессия злокачественными клетками P-гликопротеина, обеспечивающего множественную лекарственную резистентность опухоли, не препятствует чувствительности к хисиностату несмотря на то, что он является субстратом этого белок-транспортера.

В исследованиях in vivo показана выраженная противоопухолевая активность хисиностата в отношении ксенотрансплантатов опухолей независимо от тканевого происхождения или генотипического статуса.

После приема внутрь хисиностат быстро всасывается в кишечнике, достигая C_max через 2-4 ч. Расчетная проницаемость хисиностата была низкой. Тем не менее, этот параметр зависит от значений pH в кишечнике: при высоких значениях pH проницаемость была выше. После однократного приема и в стационарном состоянии значения C_max и AUC хисиностата увеличиваются пропорционально дозе. При ежедневном приеме дозы в 12 мг C_max в среднем составили около 1.5 мг/мл. C_ss через 24 ч после приема, были примерно в 6 раз ниже C_max. При альтернативных режимах дозирования значения C_max и AUC были несущественно ниже, чем при ежедневном приеме. Прием пищи не оказывает значимого влияния на AUC хисиностата и оказывает минимальное воздействие на C_max. Хисиностат характеризуется высоким клиренсом и высоким V_d, что указывает на экстенсивное распределение вне плазмы крови. Распределение в эритроцитах низкое, показаны высокие концентрации в надпочечниках и легких, при этом в коже и головном мозге уровень препарата был ниже, чем в плазме крови. Степень связывания хисиностата с белками плазмы крови зависит от концентрации и определяется в диапазоне от 61.9% до 89.2%. Кумуляция препарата отсутствует или незначительна. Основные метаболические пути хисиностата представлены гидролизом до кислого метаболита с последующим глюкуронированием, окислением и N-деметилированием и редукцией в амид с последующим окислением, глюкуронированием и N-деметилированием. Второстепенные метаболические пути были представлены окислением и глюкуронированием исходного соединения. Основными изоферментами, участвующими в окислительном метаболизме хисиностата, являются CYP3A4, CYP3A5 и CYP2C18. C_max кислого метаболита в плазме крови достигается через 4-8 ч после введения, значения C_max и AUC увеличиваются пропорционально дозе. При стационарном состоянии концентрация метаболита выше в 2 раза, чем после однократного приема, при этом C_max и AUC_0-24ч выше значений, полученных для исходного соединения, в 3-4 раза и в 6-9 раз соответственно. Хисиностат ингибирует CYP2D6 (IC₅₀=4.50 мкг/мл), другие изоферменты CYP не ингибирует или ингибирует незначительно при концентрации до 100 мкмоль, механическое ингибирование отмечено не было. Индукция цитохрома P450 отсутствует или незначительна. Согласно данным in vitro, флуконазол и эритромицин при одновременном приеме могут ингибировать метаболизм хисиностата.

После достижения C_max, концентрация хисиностата снижается соответственно двухфазовой модели. При этом первичная фаза выведения короткая (T_1/2~2-3ч), а фаза конечного выведения была более короткой (T_1/2 ~22ч). Эффективный период полувыведения (T_1/2,eff) составляет 13-17 ч. T_1/2 кислого метаболита выше, чем у исходного соединения. Выведение хисиностата с калом более значимо, чем выведение с мочой.

В составе комбинированной терапии 2-й линии: метастатического или местно-распространенного эпителиального рака яичников, резистентных к первой линии химиотерапии препаратами платины; первичной перитонеальной карциномы или карциномы фаллопиевых труб, резистентных к 1-й линии химиотерапии препаратами платины.

Принимают внутрь в комбинации с другими цитостатиками (цисплатином и карбоплатином).

При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Рекомендуемая доза - 12 мг 1 раз/сут по специальной схеме.

Инфекции и инвазии: нечасто - раневая инфекция, инфекции дыхательных путей, бронхит; частота неизвестна - реактивация ВИЧ-1.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения; часто - анемия, лейкопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - желудочковая тахикардия; часто - расстройства сердечной деятельности (инверсия зубца T, аномалии или депрессия ST, удлинение интервала QTc и отклонения от нормы по Холтеру/ЭКГ, удлинение интервала QTcF), фибрилляция предсердий, желудочковые экстрасистолы, удлинение интервала QT (QTc), суправентрикулярная тахикардия, остановка сердца из-за фибрилляции желудочков, артериальная гипертензия; нечасто - артериальная гипотензия, учащенное сердцебиение, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, мерцательная аритмия, желудочковая тахикардия, AV-блокада II степени, брадикардия, синусовая аритмия.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: часто - заторможенность, парестезия, периферическая сенсорная невропатия, невралгия; нечасто - дисгевзия, бессонница, головокружение, гипестезия.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, периферические отеки.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка: нечасто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота: часто - рвота, боли в области живота, запор.

Психические расстройства: нечасто - ухудшение памяти, раздражительность, аффективное расстройство.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - желчная колика, холецистит, желчекаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, зуд.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - острая почечная недостаточность.

Общие нарушения: часто - усталость, астения; нечасто - нарушение заживления; нечасто - лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение уровня тропонина, гипонатриемия, гипергликемия, гипербилирубинемия, гипокалиемия, гипоальбуминемия, повышение активности ЩФ в крови.

Повышенная чувствительность к хисиностату, беременность, период грудного вскармливания.

Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

При развитии во время терапии нарушений со стороны органов ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею, может потребоваться назначение противорвотных и противодиарейных средств. Для профилактики обезвоживания и поддержания электролитного баланса рекомендуется проводить регидратацию и восполнение электролитов. При наличии у пациента исходной тошноты, рвоты и диареи их необходимо устранить до начала лечения хисиностатом.

Противорвотный препарат домперидон может приводить к увеличению интервала QT (QTc) и индуцировать аритмию - желудочковую тахикардию типа "пируэт". В связи с этим следует избегать одновременного применения хисиностата и домперидона. Его возможно применять только в случае, если другие препараты неэффективны. В этой ситуации следует оценить соотношение польза-риск для пациента, а также следует проводить мониторинг ЭКГ на предмет удлинения интервала QT (QTc).

Терапия хисиностатом может быть связана с развитием миелосупрессии (анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении). Следует применять с осторожностью у пациентов с тромбоцитопенией, лейкопенией, нейтропенией и анемией со следующими показателями: нейтрофилы ≥1.5×10⁹/л, тромбоциты ≤100×10⁹/л, гемоглобин ≤90 г/л.

В случае развития вызванной лечением миелосупрессии необходим контроль лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов не менее 1 раза в неделю. Рекомендуемые показатели перед началом следующего цикла лечения: число лейкоцитов и/или тромбоцитов > 4×10⁹/л и > 100×10⁹/л соответственно.

Следует соблюдать осторожность при применении хисиностата у пациентов с аритмиями в анамнезе или с факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QT (QTc), с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать удлинение интервала QT (QTc) (например, антиаритмические препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT (QTc). Гипокалиемия и гипомагниемия могут усугублять этот эффект.

Рекомендуется провести исследование ЭКГ перед началом терапии, а также периодически во время терапии на предмет удлинения интервала QT (QTc). Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала терапии, а во время терапии следует периодически проводить контроль концентрации калия и магния в плазме крови.

У пациентов со значимыми факторами риска, например, с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT (QTc), следует избегать применения лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QT (QTc).

Исследований, показывающих, что хисиностат стимулирует репликацию ВИЧ-1 не проводились. Однако следует учитывать, что различные ингибиторы HDAC реактивируют латентный ВИЧ-1 в различных экспериментальных системах и в клетках ВИЧ-инфицированных людей. Латентный ВИЧ-1 сохраняется в CD4(+) Т-клетках у инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию. Задержка связана с подавлением транскрипции интегрированного провируса и обусловлена, по крайней мере частично, гистондеацетилазами (HDAC), которые регулируют ацетилирование гистонов и доступность ДНК для факторов транскрипции. Примечательно, что ингибирования HDAC достаточно для реактивации части латентного ВИЧ-1 в различных экспериментальных системах.

Эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих хисиностат. Перед началом лечения у пациентов с положительными результатами серологического исследования на ВИЧ-1 (в т.ч. с активным заболеванием) следует проконсультироваться со специалистами в области данного заболевания. Во время лечения пациенты подлежат наблюдению и соответствующему лечению.

Применение хисиностата, как и других химиотерапевтических препаратов, может предрасполагать к развитию бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций вследствие миелосупрессивного эффекта.

Не рекомендуется прием циклоспорина, кетоконазола, верапамила, хинидина, такролимуса и резерпина одновременно с хисиностатом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые нежелательные реакции, такие как заторможенность, головокружение, астения и усталость, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В случае возникновения вышеперечисленных нежелательных реакций следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Хисиностат был идентифицирован как субстрат PgP. Имеющиеся данные не позволяют предположить каких-либо клинических последствий этого факта. Прием следующих сильных ингибиторов PgP в сочетании с хисиностатом не рекомендуется: циклоспорин, кетоконазол, верапамил, хинидин, такролимус и резерпин.

Согласно данным in vitro, полученным для микросом человеческой печени и гетерологичных систем экспрессии, хисиностат в основном метаболизируется под действием CYP3A4, 3A5 и 2C18. Учитывая отмеченные на данный момент нежелательные дозозависимые реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, возникающие при низких концентрациях хисиностата в плазме, возможно усиления действия препарата по причине межлекарственного взаимодействия. Поэтому одновременный прием сильных ингибиторов CYP3A4/A5 и CYP2C18 в сочетании с хисиностатом не рекомендуется. Такие препараты включают: макролидные антибиотики, такие как кларитромицин, телитромицин, тролеандомицин и эритромицин.

Согласно данным in vitro, флуконазол и эритромицин могут ингибировать метаболизм хисиностата при одновременном приеме других препаратов.

Не следует применять хисиностат одновременно с другими ингибиторами гистондеацетилаз (в частности, с вальпроевой кислотой, вориностатом) ввиду прогнозируемого суммирования побочных эффектов, характерных для этого класса лекарственных средств.

При одновременном применении хисиностата и кумариновых антикоагулянтов в редких случаях у пациентов наблюдали увеличение МНО. При необходимости одновременного лечения хисиностатом и производными кумарина рекомендуется проводить тщательный мониторинг параметров свертываемости крови.

Следует соблюдать осторожность при применении хисиностата у пациентов, у которых имеется или возможно удлинение интервала QT (QTc), включая пациентов, которые получают антиаритмические препараты, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или другие лекарственные средства, которые могут приводить к удлинению интервала QT (QTc) (например, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, пимозид, бепридил и моксифлоксацин).