Типлито (Tiplito) инструкция по применению

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Тиоколхикозид является полусинтетическим сульфидным производным колхикозида, проявляющим миорелаксирующие свойства.

Тиоколхикозид in vitro связывается исключительно с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и глицинергическими стрихнин-чувствительными рецепторами. Поскольку тиоколхикозид действует как антагонист ГАМК-рецепторов, его миорелаксирующее действие может осуществляться на супраспинальном уровне, хотя нельзя исключать глицинергические механизмы действия. Характеристики взаимодействия с ГАМК-рецепторами качественно и количественно разделены между тиоколхикозидом и его основным циркулирующим метаболитом – конъюгатом с глюкуроновой кислотой (см. раздел "Фармакокинетика").

Миорелаксирующее действие тиоколхикозида и его основного метаболита in vivo были продемонстрированы при прогностическом моделировании на крысах и кроликах. Отсутствие миорелаксирующего эффекта тиоколхикозида у крыс с поврежденным спинным мозгом свидетельствует о преобладании супраспинальной активности.

Согласно результатам ЭЭГ-исследований, тиоколхикозид и его основной метаболит не обладают седативным действием.

Данные доклинической безопасности

Профиль безопасности тиоколхикозида оценивался in vitro и in vivo после парентерального и перорального введения. Тиоколхикозид хорошо переносился при многократном пероральном введении в течение 6 месяцев крысам в дозах до 2 мг/кг/сут и приматам в дозах до 2.5 мг/кг/сут, а также при многократном в/м введении приматам в дозах до 0.5 мг/кг/сут в течение 4 недель.

При однократном пероральном приеме в высоких дозах тиоколхикозид вызывал рвоту у собак, диарею у крыс и судороги у грызунов и негрызунов. При многократном пероральном введении тиоколхикозид вызывал желудочно-кишечные расстройства (энтерит, рвота); при многократном внутримышечном введении тиоколхикозид вызывал рвоту.

Тиоколхикозид не вызывал генные мутации у бактерий (тест Эймса), повреждения хромосом in vitro (тест хромосомных аберраций в лимфоцитах человека) и in vivo (микроядрерный тест in vivo в костном мозге мыши после внутрибрюшинного введения).

Основной метаболит тиоколхикозида SL18.0740 не вызывал генные мутации у бактерий (тест Эймса), но вызывал повреждения хромосом in vitro (микроядерный тест in vitro на лимфоцитах человека) и in vivo (микроядерный тест in vivo в костном мозге мыши после перорального введения). Микроядра преимущественно возникали в результате потери хромосом (центромерные положительные микроядра после окрашивания центромер методом флуоресцентной гибридизации in situ [FISH]), что свидетельствует об анеугенных свойствах.

Анеугенный эффект SL18.0740 наблюдался при концентрациях (в тесте in vitro) и при системной экспозиции (AUC в тесте in vivo), превышавших (более чем в 10 раз на основе AUC) наблюдаемые в плазме крови человека при введении тиоколхикозида в терапевтических дозах.

Агликоновый метаболит (3-деметилтиоколхицин-SL59.0955), образующийся в основном после перорального приема, вызывал повреждения хромосом in vitro (микроядерный тест in vitro на человеческих лимфоцитах) и in vivo (микроядерный тест in vivo в костном мозге крыс после перорального введения). Микроядра преимущественно возникали в результате потери хромосом (центромерные положительные микроядра после FISH или окрашивания центромер CREST), что указывает на анеугенные свойства. Анеугенный эффект SL59.0955 наблюдался при концентрациях (в тесте in vitro) и при системной экспозиции (AUC в тесте in vivo), близких к наблюдаемым в плазме крови человека при пероральном приеме тиоколхикозида в дозе 8 мг 2 раза/сут. Анеугенный эффект в делящихся клетках может привести к образованию анеуплоидных клеток. Анеуплоидия – это изменение числа хромосом и потеря гетерозиготности, которая признана фактором риска тератогенности, эмбриотоксичности/спонтанного аборта, снижения мужской фертильности при воздействии на половые клетки и потенциальным фактором риска развития рака при воздействии на соматические клетки. Наличие метаболита агликона (3-деметилтиоколхицин-SL59.0955) после в/м введения никогда не оценивалось, поэтому его образование при таком способе введения нельзя исключить.

У крыс пероральная доза тиоколхикозида 12 мг/кг/сут вызывала серьезные пороки развития наряду с фетотоксичностью (замедление роста, гибель эмбрионов, нарушение распределения потомства по половой принадлежности). Доза без токсического эффекта составляла 3 мг/кг/сут.

У кроликов тиоколхикозид в дозах от 24 мг/кг/сут оказывал токсическое действие в отношении материнского организма. Кроме того, наблюдались незначительные аномалии (дополнительные ребра, замедленная оссификация).

В исследовании фертильности, проведенном на крысах, при введении в дозах до 12 мг/кг/сут (в дозах, не вызывающих клинического эффекта), нарушений фертильности не наблюдалось.

Тиоколхикозид и его метаболиты в различных концентрациях обладают способностью вызывать анеуплоидию, что может быть фактором риска снижения фертильности.

Канцерогенный потенциал не оценивался.

Всасывание

После в/м  введения C_max в плазме тиоколхикозида достигается через 30 мин и составляет 113 нг/мл после дозы 4 мг или 175 нг/мл после дозы 8 мг. Соответствующие значения AUC составляют 283 и 417 нг×ч/мл.

Фармакологически активный метаболит SL18.0740 определяется в более низких концентрациях (C_max составляет 11.7 нг/мл) через 5 часов после введения, при этом AUC  составляет 83 нг×ч/мл.

Данные по неактивному метаболиту SL59.0955 отсутствуют.

Распределение

Кажущийся V_d тиоколхикозида составляет примерно 42.7 л после в/м введения в дозе 8 мг. Данные по обоим метаболитам отсутствуют.

Метаболизм

После перорального приема тиоколхикозид сначала метаболизируется в агликон 3-деметилтиоколхицин или SL59.0955. Этот этап происходит в основном за счет кишечного метаболизма, что объясняет отсутствие циркулирующего неизмененного тиоколхикозида при таком способе введения.

SL59.0955 затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой, что приводит к образованию метаболита SL18.0740. Он имеет эквипотентную фармакологическую активность с тиоколхикозидом и, таким образом, поддерживает фармакологическую активность после перорального приема тиоколхикозида. SL59.0955 также деметилируется в дидеметил-тиоколхицин.

Выведение

После в/м  введения T_1/2 тиоколхикозида составляет 1.5 ч, а плазменный клиренс – 19.2 л/ч.

Радиоизотопные исследования показали, что после перорального приема общая доза выводится в основном через кишечник (79%), выведение почками составляет всего 20%.

Неизмененный тиоколхикозид не выводится ни через кишечник, ни почками. SL18.0740 и SL59.0955 выводятся, как через кишечник, так и почками, в то время как дидеметил-тиоколхицин выводится только через кишечник.

Взрослым и подросткам старше 16 лет:

• в качестве адъювантной терапии болезненных мышечных спазмов при острой патологии позвоночника.

Внутримышечно.

Взрослым и подросткам от 16 лет рекомендуемая и максимальная разовая доза составляет 4 мг каждые 12 ч.

Максимальная суточная доза составляет 8 мг.

Продолжительность лечения не должна превышать 5 дней.

Препарат Типлито не следует применять у детей в возрасте до 16 лет. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 16 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Частота развития нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Со стороны иммунной системы: нечасто - зуд; редко - крапивница; неизвестно - ангионевротический отек, анафилактический шок, анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость; редко - возбуждение и кратковременная спутанность сознания; неизвестно - недомогание, сопровождающееся или не сопровождающееся вазовагальным обмороком в течение нескольких минут после в/м  введения,  судороги.

Со стороны ЖКТ: часто - диарея, боль в животе; нечасто - тошнота, рвота; редко - изжога (после перорального приема).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно - цитолитический и холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - аллергические кожные реакции.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется ообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

• повышенная чувствительность к тиоколхикозиду или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• периферический паралич и мышечная гипотония;
• применение у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 16 лет.

Беременность

Данные о применении тиоколхикозида у беременных женщин ограничены, поэтому потенциальная опасность для эмбриона и плода неизвестна. Исследования на животных показали тератогенный эффект (см. раздел "Фармакологическое действие"). Препарат Типлито противопоказан во время беременности и женщинам с детородным потенциалом, не использующим эффективные средства контрацепции.

Грудное вскармливание

Поскольку тиоколхикозид выделяется с грудным молоком, применение препарата Типлито противопоказано в период грудного вскармливания.

Фертильность

В исследовании фертильности, проведенном на крысах, при введении в дозах до 12 мг/кг (в дозах, не вызывающих клинического эффекта), нарушений фертильности не наблюдалось.

Тиоколхикозид и его метаболиты в различных концентрациях обладают способностью вызывать анеуплоидию (см. раздел "Особые указания"), что может быть фактором риска снижения фертильности у мужчин.

Препарат Типлито следует применять с осторожностью при нарушении функции печени.

В пострегистрационном периоде при применении тиоколхикозида зарегистрированы случаи цитолитического и холестатического гепатита. Тяжелые случаи (например, фульминантный гепатит) наблюдались у пациентов, одновременно принимающих НПВП или парацетамол. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать о любых признаках гепатотоксичности (см. раздел "Побочное действие").

При одновременном применении с алкоголем возможно значительное усиление такого побочного эффекта, как сонливость. Рекомендуется избегать употребления алкоголя во время применения тиоколхикозида.

Тиоколхикозид может вызвать судороги, особенно у пациентов с эпилепсией или у пациентов с риском развития судорог. Необходимо наблюдение за пациентом после в/м  введения тиоколхикозида в связи с возможностью возникновения вазовагального обморока (см. раздел "Побочное действие").

Доклинические исследования показали, что один из метаболитов тиоколхикозида (SL59.0955) вызывал анеуплоидию (изменение числа хромосом в делящихся клетках) в концентрациях, близких к наблюдаемым у человека при пероральном приеме тиоколхикозида в дозе 8 мг 2 раза/сут. Анеуплоидия рассматривается как фактор риска тератогенности, эмбрио-/фетотоксичности, спонтанного аборта, снижения мужской фертильности и потенциальный фактор риска развития рака (см. раздел "Фармакологическое действие"). В качестве меры предосторожности следует избегать применения препарата в дозах, превышающих рекомендуемые, или длительного применения (см. раздел "Режим дозирования").

Пациенты должны быть проинформированы о потенциальном риске в случае наступления беременности и необходимости использования эффективных методов контрацепции.

Возможно усиление проявлений нежелательных реакций при одновременном применении с другими миорелаксантами.

Вспомогательные вещества

Препарат Типлито содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну ампулу, т.е., по сути, не содержит натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования способности управлять автомобилем или использовать механизмы не проводились.

Необходимо учитывать, что частой нежелательной реакцией на тиоколхикозид является сонливость, поэтому при ее появлении следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта, управлении механизмами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Симптомы: возможны желудочно-кишечные нарушения, проявляющиеся диареей или рвотой.

Лечение: симптоматическая терапия.

Исследования взаимодействия препарата Типлито не проводились.

Не рекомендуется применять тиоколхикозид одновременно с другими лекарственными средствами, оказывающими миорелаксирующее действие на костно-мышечную систему, поскольку возможно взаимоусиливающее действие, включая возможное увеличение частоты возникновения побочных эффектов. При необходимости применения других миорелаксантов в сочетании с тиоколхикозидом необходимо обеспечить наблюдение за пациентом.

При одновременном применении с препаратами, угнетающими ЦНС, в т.ч. с алкоголем, антигипертензивными средствами, курареподобными препаратами возможно усиление миорелаксации и угнетение ЦНС, развитие гипотонии.

При одновременном применении с антикоагулянтами повышается риск кровотечений.

По данным клинических наблюдений, тиоколхикозид успешно и безопасно применяется в сочетании с НПВП, фенилбутазоном, анальгетиками и препаратами, применяемыми для лечения невритов, анаболическими стероидами, седативными средствами, барбитуратами и сукцинилхолином.

Несовместимость

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Препарат следует хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.