А.К. Кич, П. Митчел, П. А. Самманен, Дж О'Дэй, Т.М.Е. Дэвис, М.С. Моффит, М.Р. Таскинен, Р. Дж. Сайме, Д. Тце, Е. Вильямсон, А. Меррифилд, Л.Т. Лаатикайнен, М.С. д'Эмден, Д.К. Криме, Р.Л. О'Коннел, П.Г. Колман, от имени авторов исследования FIELD
Резюме
Предпосылки: Лазерное лечение диабетической ретинопатии часто приводит к сужению полей зрения и другим глазным побочным эффектам. Целью исследования являлась оценка эффективности длительной гиполипидемической терапии с назначением фенофибрата в замедлении прогрессирования ретинопатии и уменьшении потребности в лазерном лечении этого заболевания у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа.
Методы: В исследовании FIELD (The Fenoflbrate Intervention and Event Lowering in Diabetes), многонациональном рандомизированном исследовании, приняли участие 9795 больных СД 2 типа в возрасте 50-75 лет, которые были рандомизированы на группы с назначением фенофибрата в дозе 200 мг/сут (п=4895) или плацебо (п=4900). Во время плановых клинических визитов собирали информацию, касающуюся лазерного лечения диабетической ретинопатии - предустановленной третичной конечной точки в основном исследовании. На основании этих данных офтальмологи, не знавшие о назначенном пациенту лечении, уточняли основания для проведения лазерного лечения - макулярный отек, пролиферативная ретинопатия или другие заболевания глаз. В рамках дополнительного исследования у 1012 пациентов были получены стандартные фотографии глазного дна, с помощью которых определяли наличие и степень изменений в сетчатке по шкале ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) и оценивали кумулятивную частоту диабетической ретинопатии и ее отдельных компонентов. Анализы проводили в зависимости от назначенного лечения. Данное исследование внесено в регистр как Международное стандартное рандомизированное клиническое исследование №ISRCTN64783481. Наблюдения: Потребность в лазерном лечении сетчатки более часто возникала у пациентов с недостаточным контролем гликемии и артериального давления (АД), чем с оптимальным контролем этих показателей, а также у пациентов с более тяжелыми клиническими проявлениями микрососудистого заболевания. Вместе с тем, она не зависела от изменения концентраций липидов в плазме. Потребность проведения первого сеанса лазерного лечения по поводу ретинопатии любого типа была достоверно ниже в группе фенофибрата, чем в группе плацебо (164 [3,4%] против 238 [4,9%], соответственно; относительный риск [ОР] 0,69, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,56-0,84; р=0,0002; снижение абсолютного риска на 1,5% [0,7-2,3]). В дополнительном офтальмологическом исследовании частота прогрессирования ретинопатии на 2 шага (первичная конечная точка) достоверно не различалась между группами фенофибрата и плацебо, как в общей популяции (46 [9,6%] против 57 [12,3%], соответственно; р=0,19), так и в популяции пациентов без ретинопатии на исходном этапе (43 [11-4%] против 43 [11-7%]; р=0,87). В то же время, у пациентов с диагностированной ретинопатией фенофибрат по сравнению с плацебо, снижалось число пациентов с прогрессированием ретинопатии на 2 шага (3 [3,1%] против 14 [14,6%]; р=0,004). Кроме того, фенофибрат достоверно уменьшал относительный риск достижения составной конечной точки, включавшей прогрессирование ретинопатии на 2 шага, макулярный отек или проведение лазерного лечения сетчатки (ОР О,66, 95% ДИ 0,47-0,94; р=0,022).
Интерпретация: У больных СД 2 типа лечение фенофибратом уменьшает потребность в лазерном лечении диабетической ретинопатии. Механизмы, лежащие в основе этого благоприятного эффекта фенофибрата, вероятно, не связаны с влиянием препарата на уровни липидов в плазме. *Указаны в конце статьи Центр клинических исследований NHMRC (Prof А.С. Keech FRACP, Prof R.J. Simes FRACP, D. Tse PhD, E. Williamson PhD, A. Merrifield PhD, R.L. O'Connell MMedStat), Королевская больница им. Принца Альфреда (Prof А.С. Keech, Prof R.J. Simes), Departmentof Ophthalmology(Prof P. Mitchell FRANZCO), и Институт Миллениума (M.S. Moffitt DipTc), Университет Сиднея, Новый Южный Уэльс, Австралия; Глазная больница, Центральный госпиталь университета Хельсинки, Финляндия (PA. Summanen FEBO); Кафедра офтальмологии (J.O'Day FRANZCO) и Королевский госпиталь Мельбурна (Prof RG.Colman FRACP), Университет Мельбурна. Виктория, Австралия; Школа медицины и фармакологии, Университет Западной Австралии, Фримантл. Западная Австралия, Австралия (Prof Т.М.Е. Davis MRCP); Кафедра медицины (Prof M-R. Taskinen MD) и кафедра офтальмологии (Prof L.T. Laatikainen FEBO), Университет Хельсинки, Хельсинки, Финляндия: Королевский женский госпиталь Брисбан, QLD, Австралия (М.С. d'Emden FRACP); и Лаборатории Фурнье SCA, Дижон, Франция (D.C. Crimet MD). Для корреспонденции: А С Keech, FIELD study, NHMRC Clinical Trials Centre, University of Sydney, Building F 88 Mallet Street, Camperdown, NSW2050, Australia tony@ctc.usyd.edu.au
Группа исследователей FIELD* A. Кич (A Keech), Р. Дж. Саймз (R J Simes), П. Бартер (P Barter), Дж. Бест (J Best), Р. Скотт (R Scott), М.Р. Таскинен (M R Taskinen), П. Фордер (P Forder), А. Пиллаи (A Pillai), Т. Давис (T Davis), П. Глазиоу (P Glasziou), П. Друри (P Drury), Ю. А. Кесаниеми (Y A KesКniemi), Д. Сулливан (D Sullivan), Д. Хант (D Hunt), П. Колман (P Colman), М. Д’Эмден (M d’Emden), М. Райтинг (M Whiting), К. Энгольм (C Ehnholm), М. Лааксо (M Laakso).
Резюме
Основные положения. Больные сахарным диабетом 2 типа подвержены повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний, что частично обусловлено дислипидемией, которая может поддаваться коррекции на фоне назначения фибратов. Нами было запланировано исследование с целью оценки влияния фенофибрата на частоту сердечно-сосудистых событий у данной категории пациентов (FIELD).
Методы. Нами было проведено международное рандомизированное контролируемое клиническое исследование с участием 9795 пациентов в возрасте 50-75 лет, страдающих сахарным диабетом 2 типа и не принимавших статины на момент включения в исследование. После подготовительной фазы отобранные участники (2131 пациентов с наличием сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе и 7664 при отсутствии таковых) с показателями общего холестерина, равными 3,0-6,5 ммоль/л, показателем соотношения общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности (ХЛВП) – от 4,0 и более, а также уровнем триглицеридов в плазме, составляющим 1,0-5,0 ммоль/л, были рандомизированы в группы, получающие микронизированный фенофибрат по 200 мг в день (n=4895) или плацебо (n=4900). Из них 31 пациент досрочно выбыл из исследования: 9 пациентов отозвали согласие, 22 - были недоступны для дальнейшего наблюдения. Первичным параметром оценки являлась частота коронарных событий (ишемическая болезнь сердца и нефатальный инфаркт миокарда); целевым параметром оценки в рамках заранее запланированного анализа по подгруппам была общая частота сердечно-сосудистых событий (суммарный показатель, включающий сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда, инсульт, а также реваскуляризационные операции на сонных и коронарных артериях). Анализ проводился на основе данных всех больных, нацеленных на лечение. Исследование было предварительно зарегистрировано (номер ISRCTN 64783481).
Результаты. В среднем, через 5 лет участия в исследовании в каждой группе наблюдались схожие показатели относительного количества пациентов, которым изучаемый препарат был отменен (10% в группе плацебо в сравнении с 11% в группе фенофибрата), при этом другие гиполипидемические препараты, преимущественно статины, назначались большему числу представителей группы плацебо (17%), чем на фоне фенофибрата (8%; р=0,0001). У 5,9% (n=288) пациентов, получавших плацебо, и у 5,2% (n=256) испытуемых на фоне фенофибрата наблюдалось коронарное событие (относительный показатель снижения составил 11%; соотношение рисков (СР)=0,89, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,75-1,05; p=0,16). Это соответствует значимому уменьшению частоты нефатального инфаркта миокарда на 24% (0,76, 0,62-0,94; p=0,010) и недостоверному нарастанию смертности, обусловленной ишемической болезнью сердца (ИБС) (1,19; 0,90-1,57; p=0,22). Отмечалось значимое снижение общей частоты сердечно-сосудистых (СС) событий с 13,9 до 12,5% (0,89; 0,80-0,99; p=0,035). Этот показатель включал уменьшение частоты проведения реваскуляризационных операций на коронарных артериях на 21% (0,79; 0,68-0,93; p=0,003). Общая летальность составила 6,6% в группе плацебо и 7,3% на фоне фенофибрата (p=0,18). Лечение фенофибратом способствовало меньшей скорости прогрессирования альбуминурии (р=0,002) и было сопряжено с меньшей частотой проведения лазеротерапии в связи с ретинопатией (5,2% в сравнении с 3,6%, p=0,0003). Отмечалось некоторое повышение частоты панкреатита (0,5% в сравнении с 0,8%, p=0,031) и тромбоэмболии легочной артерии (0,7% в сравнении с 1,1%; p=0,022), однако при этом других значимых нежелательных явлений не наблюдалось.
Оценка результатов. На фоне фенофибрата не отмечалось значимого снижения риска по основному критерию оценки – коронарных событий. Препарат способствовал уменьшению общей частоты сердечно-сосудистых событий, в основном за счет меньшего числа нефатальных инфарктов миокарда и реваскуляризационных процедур. Большая частота назначения статинов в группе плацебо, возможно, маскирует терапевтический эффект, который на самом деле был несколько более выраженным.
Исследователи DAIS*The Lancet, Vol 357, March 24, 2001
Резюме
Введение. Атеросклероз является наиболее частым осложнением сахарного диабета. Результаты последующего анализа субпопуляций пациентов с сахарным диабетом, проведенного в интервенционных исследованиях липидов, позволяют предположить, что коррекция нарушений липидного профиля приведет к снижению частоты развития ишемической болезни сердца. Исследование DAIS было специально разработано для оценки влияния коррекции нарушений липидного профиля на атеросклероз коронарных артерий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Методы исследования. По метаболическим и ангиографическим критериям проведен скрининг 731 мужчины и женщины с сахарным диабетом 2 типа. Из них 418 пациентов были рандомизированы в группу микронизированного фенофибрата (200 мг в день) или в группу плацебо не менее чем на 3 года. У всех пациентов был удовлетворительный контроль гликемии (средний уровень гликозилированного гемоглобина 7,5%), умеренные нарушения липидного профиля, сахарный диабет 2 типа, и, по крайней мере одно видимое сужение коронарной артерии. У половины пациентов клинических симптомов ишемической болезни сердца ранее не отмечалось. Количественным методом с помощью компьютера проанализированы исходная и окончательная ангиограммы, выполненные в соответствии со стандартным протоколом.
Недостающие данные по первичным конечным точкам были выявлены (минимальный диаметр просвета сосуда, средний диаметр сегмента и средний процент стеноза). Анализ выполнен в соответствии с результатами рандомизации.
Результаты. В группе фенофибрата (n=207) такие показатели, как общий холестерин, холестерин липопротеинов высокой плотности, холестерин липопротеинов низкой плотности и триглицериды достоверно снизились по сравнению с исходным уровнем, чем в группе плацебо (n=211). В группе фенофибрата получено достоверно меньшее увеличение процента стеноза, чем в группе плацебо (в средней 2,11±0,594 и 3,65±0,608%, р=0,02), достоверно меньшее снижение минимального диаметра просвета сосуда (-0,06±0,016 и -0,10±0,016 мм, р=0,029) и недостоверно меньшее уменьшение среднего диаметра сегмента (-0,06±0,017 и -0,08±0,018 мм, р=0,171).
В задачи исследования не входила оценка частоты клинических конечных точек, но в группе фенофибрата их было меньше, чем в группе плацебо (38 и 50).
Интерпретация. Результаты исследования DAIS позволяют предположить, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа лечение фенофибратом замедляет прогрессирование изменений на коронароангиограммах. Этот эффект по крайней мере частично обусловлен коррекцией нарушений липидного профиля, даже если до этого эти нарушения не считали нужным лечить.
