Имфинзи^® (Imfinzi) инструкция по применению

Механизм действия

Экспрессия белка лиганда рецептора программируемой гибели клетки 1 (PD-L1) является ответом на воздействие адаптивной иммунной системы, который позволяет опухолям избегать обнаружения и элиминации иммунной системой. Экспрессия PD-L1 может индуцироваться воспалительными сигналами (например, IFN-гамма) и происходить как в опухолевых клетках, так и в опухолеассоциированных иммунных клетках микроокружения опухоли. PD-L1 блокирует функции и активацию T-клеток посредством взаимодействия с PD-1 и CD80 (B7.1). Связываясь с соответствующими рецепторами, PD-L1 уменьшает цитотоксическую активность T-клеток, пролиферацию и выработку цитокинов.

Дурвалумаб является полностью человеческим, высокоаффинным моноклональным антителом, иммуноглобулином G1 каппа (IgG1κ), которое селективно блокирует взаимодействие PD-L1 с PD-1 или CD80 (B7.1), при этом не затрагивая взаимодействие между PD-1 и PD-L2.

Дурвалумаб не индуцирует антитело-зависимую клеточную цитотоксичность. Селективная блокада взаимодействий между PD-L1 и PD-1 и PD-L1 и CD80 приводит к усилению противоопухолевого иммунного ответа, который может привести к элиминации опухоли. В доклинических исследованиях блокада PD-L1 приводила к увеличению активации T-лимфоцитов и к уменьшению размеров опухолей.

Фармакокинетика дурвалумаба оценивалась при применении препарата Имфинзи^® в монотерапии и в комбинации с химиотерапевтическими препаратами. Фармакокинетику дурвалумаба изучали у 2903 пациентов с солидными опухолями, при этом дозы варьировали от 0.1 мг/кг до 20 мг/кг, а препарат вводили 1 раз в 2, 3 или 4 недели. Фармакокинетическое воздействие увеличивалось более чем пропорционально дозе (нелинейная фармакокинетика) при дозах, составляющих <3 мг/кг, и пропорционально дозе (линейная фармакокинетика) при дозах, составляющих ≥3 мг/кг. Равновесное состояние достигалось примерно через 16 недель.

На основании популяционного фармакокинетического анализа, включавшего данные 1878 пациентов, получавших препарат в дозах ≥10 мг/кг каждые 2 недели, среднее геометрическое V_d в равновесном состоянии (V_ss) составляло 5.64 л. Клиренс дурвалумаба уменьшался с течением времени, что приводило к среднему геометрическому клиренса в равновесном состоянии (CL_ss), равному 8.16 мл/час на 365 день терапии; уменьшение CL_ss не считается клинически значимым. Исходя из клиренса исходного уровня, T_1/2 составлял приблизительно 18 дней.

Клинически значимых различий фармакокинетических параметров дурвалумаба при его применении в монотерапии и в комбинации с химиотерапевтическими препаратами выявлено не было.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст (19-96 лет), масса тела (31-149 кг), пол, наличие антител к дурвалумабу, концентрация альбумина, активность лактатдегидрогеназы, концентрация креатинина, концентрация растворимого PD-L1, тип опухоли, расовая принадлежность, нарушение функции почек легкой степени тяжести (КК 60-89 мл/мин), нарушение функции почек средней степени тяжести (КК 30-59 мл/мин), нарушение функции печени легкой степени тяжести (билирубин≤ ВГН и активность АСТ >ВГН или концентрация билирубина >ВГН до 1.5×ВГН при любой активности АСТ), нарушение функции печени средней степени тяжести (концентрация билирубина >1.5×ВГН до 3×ВГН и любая активность АСТ) и общее состояние по шкале ВОЗ/ECOG не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетику дурвалумаба.

Влияние нарушения функции почек тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) и нарушения функции печени тяжелой степени (концентрация билирубина >3×ВГН и любая активность АСТ) на фармакокинетику дурвалумаба неизвестно.

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы у пожилых пациентов (≥65 лет) не требуется.

Из 476 пациентов с местнораспространенным нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) (первичная популяция для оценки эффективности), получавших препарат Имфинзи^®, 215 пациентов были в возрасте 65 лет и старше. В целом, между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами не отмечалось клинически значимых различий в профилях безопасности.

Из 265 пациентов с распространенным мелкоклеточным раком легкого (МРЛ), получавших препарат Имфинзи^® в комбинации с химиотерапией, 101 пациент (38%) был в возрасте 65 лет и старше. В целом, не было установлено клинически значимых различий показателей безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов более молодого возраста.

Из 338 пациентов с раком желчевыводящей системы, получавших препарат Имфинзи^® в комбинации с химиотерапией, 158 пациентов (46.7%) были в возрасте 65 лет и старше. В целом, не было установлено клинически значимых различий показателей безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов более молодого возраста.

Исследования по изучению лекарственного взаимодействия

Фармакокинетические взаимодействия дурвалумаба с химиотерапевтическими препаратами были оценены в ходе исследования CASPIAN у пациентов с МРЛ, при этом клинически значимых взаимодействий выявлено не было.

• нерезектабельный местно-распространенный немелкоклеточный рак легкого у взрослых пациентов, у которых не выявлено прогрессирование заболевания после химиолучевой терапии на основе препаратов платины;
• первая линия терапии распространенного мелкоклеточного рака легкого в комбинации с этопозидом и карбоплатином или цисплатином;
• местно-распространенный или метастатический рак желчевыводящей системы в комбинации с химиотерапией.

Дозы

Вводится в/в, продолжительность инфузии не менее 1 ч.

Местно-распространенный НМРЛ

Рекомендуемая доза препарата Имфинзи^® составляет 10 мг/кг один раз в 2 недели или 1500 мг один раз в 4 недели¹ до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Распространенный МРЛ

Рекомендуемая доза препарата Имфинзи^® составляет 1500 мг² в комбинации с химиотерапевтическими препаратами^3,4 один раз в 3 недели в течение 4 циклов, затем 1500 мг в качестве монотерапии один раз в 4 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Местно-распространенный или метастатический рак желчевыводящей системы

Рекомендуемая доза препарата Имфинзи^® составляет 1500 мг² в комбинации с химиотерапевтическими препаратами^3,4 один раз в 3 недели, затем 1500 мг в качестве монотерапии один раз в 4 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

¹ Пациентам с массой тела не более 30 кг препарат Имфинзи^® назначают из расчета 10 мг/кг один раз в 2 недели или 20 мг/кг один раз в 4 недели в качестве монотерапии до достижения массы тела более 30 кг.

² Пациентам с массой тела не более 30 кг препарат Имфинзи^® назначают из расчета 20 мг/кг в комбинации с введением химиотерапевтических препаратов один раз в 3 недели в течение 4 циклов, затем в качестве монотерапии в дозе 20 мг/кг один раз в 4 недели до достижения массы тела более 30 кг.

³ Препарат Имфинзи^® следует вводить до введения химиотерапевтических препаратов при их назначении в один и тот же день.

⁴ При назначении препарата Имфинзи^® в комбинации с химиотерапевтическими препаратами необходимо обратиться к Инструкциям по медицинскому применению этих химиотерапевтических препаратов для получения информации об их дозировании.

Увеличение или уменьшение дозы препарата Имфинзи^® не рекомендуется. В случае тяжелых иммуноопосредованных НР (3-я степень) обычно требуется приостановка терапии препаратом Имфинзи^®. Следует прекратить терапию препаратом Имфинзи^® в случае жизнеугрожающих иммуноопосредованных НР (4-я степень), при повторном возникновении тяжелых иммуноопосредованных НР (3-я степень), требующих применения системных иммуносупрессоров, или при невозможности снижения дозы преднизолона ≤10 мг/сут или эквивалента в течение 12 недель с момента начала терапии ГКС.

Информация об иммуноопосредованных НР, требующих специфического лечения, представлена в Таблице 1. В разделе "Особые указания" приведены дальнейшие рекомендации по мониторингу НР и ведению пациентов.

Таблица 1. Рекомендации по изменению режима терапии препаратом Имфинзи^® и купированию нежелательных реакций (НР)

¹ Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.03.

² После улучшения состояния до ≤1 степени тяжести следует начать постепенное снижение дозы ГКС продолжительностью не менее 1 месяца. При отсутствии эффекта или ухудшении состояния возможно повышение дозы ГКС и/или дополнительное назначение системных иммуносупрессоров.

³ После приостановки терапию препаратом Имфинзи^® можно возобновить в течение 12 недель, если тяжесть нежелательной реакции уменьшилась до ≤1 степени тяжести, и доза ГКС была снижена до ≤10 мг преднизолона или его эквивалента в сутки. При повторном возникновении нежелательной реакции 3-й степени тяжести следует прекратить терапию препаратом Имфинзи^®.

⁴ При ведении пациентов с альтернативной причиной следует придерживаться рекомендаций, касающихся повышения активности АЛТ или АСТ без одновременного повышения концентрации билирубина.

⁵ Если у пациентов с опухолевым поражением печени исходная активность АСТ и АЛТ в пределах нормы, следует приостановить или прекратить терапию дурвалумабом, следуя рекомендациям по ведению пациентов с гепатитом без опухолевого поражения печени.

⁶ При отсутствии улучшения состояния в течение 2-3 дней, несмотря на применение ГКС, необходимо незамедлительно назначить дополнительную иммуносупрессивную терапию. После разрешения нежелательной реакции (до 0 степени тяжести) следует начать постепенное снижение дозы ГКС продолжительностью не менее 1 месяца.

⁷ Терапию препаратом Имфинзи^® следует прекратить, если нежелательная реакция не разрешится до ≤ 1 степени тяжести в течение 30 дней, или при наличии признаков дыхательной недостаточности.

⁸ Включая иммунную тромбоцитопению и панкреатит.

При подозрении на возникновение иммуноопосредованных НР необходимо провести оценку состояния для подтверждения этиологии и исключения других причин.

При возникновении неиммуноопосредованных НР 2-й и 3-й степеней тяжести необходимо приостановить терапию препаратом Имфинзи^® до улучшения состояния до исходного или до ≤1-й степени тяжести. Терапию препаратом Имфинзи^® следует прекратить при развитии НР 4-й степени тяжести. Решение о прекращении терапии в случае отклонений от нормы лабораторных показателей 4-й степени тяжести должно приниматься на основании клинической оценки с учетом сопутствующих признаков и симптомов.

Применение у особых групп пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы препарата Имфинзи^® в зависимости от возраста, массы тела, пола и расовой принадлежности не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Безопасность и эффективность дурвалумаба у пациентов младше 18 лет не были установлены.

Пациентам пожилого возраста (≥65 лет) коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

По данным популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы препарата Имфинзи^® у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степеней тяжести не требуется (см. раздел "Фармакокинетика"). Препарат Имфинзи^® не изучался у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени.

По данным популяционного фармакокинетического анализа пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Препарат Имфинзи^® не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (см. раздел "Фармакокинетика").

Способ применения

Для в/в введения.

Приготовление раствора

Препарат Имфинзи^® не содержит консервантов, каждый флакон предназначен для однократного применения. Следует соблюдать правила асептики при приготовлении раствора.

• Перед применением проводят визуальный осмотр лекарственного препарата на предмет наличия механических включений и изменения цвета. Препарат Имфинзи^® представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор, от бесцветного до желтоватого цвета. Если раствор мутный, его цвет изменен, и отмечаются видимые частицы, флакон утилизируют. Не следует встряхивать флакон.
• Из флакона (флаконов) извлекают нужный объем препарата Имфинзи^® и переносят во флакон для в/в инфузии, содержащий 0.9% раствор натрия хлорида для инъекций или 5% раствор декстрозы для инъекций. Перемешивают разведенный раствор посредством осторожного переворачивания. Окончательная концентрация разведенного раствора должна составлять 1-15 мг/мл. Раствор не встряхивать и не замораживать.
• Из флакона следует извлекать только 1 дозу препарата; не следует повторно прокалывать флакон для извлечения еще одной дозы препарата.
• Частично использованные флаконы препарата Имфинзи^® утилизируют.

Хранение раствора для инфузий

Препарат Имфинзи^® не содержит консервантов. Раствор для инфузий вводят сразу же после приготовления. Если раствор для инфузий вводят не сразу, и его необходимо хранить, то суммарное время с момента прокола флакона до начала введения не должно превышать:

• 24 ч при хранении в холодильнике при температуре от 2° до 8°C;
• 12 ч при хранении при комнатной температуре до 25°C.

Введение

Раствор для инфузий вводят в/в, продолжительность введения не менее 1 ч, через в/в катетер со стерильным встроенным 0.2 или 0.22 микронным фильтром с низким связыванием белков. Через одну и ту же инфузионную систему нельзя одновременно вводить другие лекарственные препараты. Неиспользованный лекарственный препарат и расходные материалы следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями.

Краткая характеристика профиля безопасности

Профиль безопасности препарата Имфинзи^® в монотерапии был изучен на основании объединенных данных 3006 пациентов с различными типами опухолей, принимавших участие в 9 исследованиях. Наиболее частыми НР были кашель (21.5%), диарея (16.3%) и сыпь (16.0%).

Табличный перечень нежелательных реакций

В Таблице 2 приведена частота НР в популяции для оценки безопасности монотерапии препаратом Имфинзи^®. НР сгруппированы по системно-органным классам MedDRA. Внутри каждого класса НР перечислены в порядке убывания частоты. Частота возникновения НР представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, 1/10), нечасто (≥1/1000, 1/100), редко (≥1/10000, 1/1000), очень редко (1/10000), неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Внутри одной категории частоты НР представлены в порядке убывания серьезности.

Таблица 2. Нежелательные реакции у пациентов, получавших препарат Имфинзи^®

Частоты нежелательных реакций могут быть обусловлены не только дурвалумабом, но и заболеванием, и другими совместно применяемыми препаратами.

¹ Включает ларингит, назофарингит, паратонзиллярный абсцесс, фарингит, ринит, синусит, тонзиллит, трахеобронхит и инфекцию верхних дыхательных путей.

² Включает пневмоцистную пневмонию; пневмонию; аденовирусную пневмонию; бактериальную пневмонию; цитомегаловирусную пневмонию; пневмонию, вызванную гемофильной палочкой; пневмококковую пневмонию; стрептококковую пневмонию; кандидозную пневмонию и пневмонию, вызванную легионеллой.

³ Включает летальный исход.

⁴ Включает гингивит, инфекцию полости рта, периодонтит, пульпит, абсцесс зуба и зубную инфекцию.

⁵ Включает аутоиммунный гипотиреоз, гипотиреоз, иммуноопосредованный гипотиреоз и повышение концентрации тиреотропного гормона в крови.

⁶ Включает гипертиреоз и Базедову болезнь.

⁷ Включает аутоиммунный тиреоидит, тиреоидит и подострый тиреоидит.

⁸ Частота в исследованиях, спонсируемых компанией АстраЗенека, не включенных в пул данных по безопасности, соответствует категории "редко". Нежелательных явлений > 2 степени тяжести отмечено не было.

⁹ Включает аутоиммунный энцефалит и энцефалит.

¹⁰ Включает боль в животе, боль в нижних отделах живота, боль в верхних отделах живота и боль в боковых отделах живота.

¹¹ Включает колит, энтерит, энтероколит и проктит.

¹² Включает панкреатит и острый панкреатит.

¹³ Включает повышение активности АЛТ, АСТ, печеночных ферментов и трансаминаз.

¹⁴ Включает гепатит, аутоиммунный гепатит, токсический гепатит, синдром цитолиза, гепатоцеллюлярное повреждение, острый гепатит, гепатотоксичность и иммуноопосредованный гепатит.

¹⁵ Включает эритематозную сыпь, макулезную сыпь, макуло-папулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, эритему, экзему и сыпь.

¹⁶ Включает пемфигоид, буллезный дерматит и пемфигус.

¹⁷ Полимиозит с летальным исходом был отмечен у пациента, получавшего препарат Имфинзи^® в продолжающемся клиническом исследовании, спонсируемом компанией АстраЗенека, не включенном в пул данных по безопасности: соответствует категории «редко» для НР любой степени тяжести и той же категории для степеней тяжести 3-5.

¹⁸ Включает аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, нефрит, гломерулонефрит и мембранозный гломерулонефрит.

¹⁹ Включает периферический отек и периферическую пастозность.

²⁰ Включает реакции, связанные с введением препарата, и крапивницу с датой начала в день инфузии или на следующий день.

²¹ Включает стоматит и воспаление слизистой оболочки.

²² Включает утомляемость и астению.

²³ Включает периферическую невропатию, парестезию или периферическую сенсорную невропатию.

²⁴ Включает лейкопению и снижение количества лейкоцитов.

²⁵ Включает нейтропению и снижение количества нейтрофилов.

²⁶ Включает тромбоцитопению и снижение количества тромбоцитов.

Таблица 3. Частота отклонений лабораторных показателей от исходного значения у пациентов, получавших препарат Имфинзи^® в монотерапии

Профиль безопасности препарата Имфинзи^® в комбинации с химиотерапевтическими препаратами был оценен у 265 пациентов c МРЛ в исследовании CASPIAN и у 338 пациентов с раком желчевыводящей системы в исследовании TOPAZ-1; он соответствует профилю безопасности препарата Имфинзи^® при монотерапии и известному профилю безопасности химиотерапевтических препаратов.

Описание отдельных нежелательных реакций

Ниже приводится информация о значимых НР при применении препарата Имфинзи^® в монотерапии на основании объединенных данных 3006 пациентов с различными типами опухолей. Рекомендации по купированию этих НР приведены в разделе "Особые указания".

Иммуноопосредованный пневмонит

При применении препарата Имфинзи^® в монотерапии иммуноопосредованный пневмонит был отмечен у 92 (3.1%) пациентов, включая реакции 3-й степени тяжести у 25 (0.8%) пациентов, 4-й степени тяжести у 2 (<0.1%) пациентов и 5 степени тяжести у 6 (0.2%) пациентов. Медиана времени до начала НР составила 55 дней (диапазон 2-785 дней). 69 из 92 пациентов получали терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки), 2 пациента также получали инфликсимаб, и 1 пациент - циклоспорин. Терапия препаратом Имфинзи^® была отменена у 38 пациентов. Реакция разрешилась у 53 пациентов.

Иммуноопосредованный пневмонит чаще отмечался у пациентов в исследовании PACIFIC, завершивших одновременную химиолучевую терапию в период от 1 до 42 дней до начала исследуемой терапии (9.9%), по сравнению с другими пациентами в объединенной базе данных по безопасности (1.8%).

В исследовании PACIFIC у пациентов с местнораспространенным нерезектабельным НМРЛ, завершивших одновременную химиолучевую терапию в период от 1 до 42 дней до начала исследуемой терапии (n=475 в группе препарата Имфинзи^®, n=234 в группе плацебо), иммуноопосредованный пневмонит развился у 47 пациентов (9.9%) в группе препарата Имфинзи^® и у 14 (6.0%) пациентов в группе плацебо, включая НР 3-й степени тяжести у 9 (1.9%) пациентов в группе препарата Имфинзи^® по сравнению с 6 (2.6%) пациентами в группе плацебо, и реакции 5-й степени тяжести у 4 (0.8%) пациентов в группе препарата Имфинзи^® по сравнению с 3 (1.3%) пациентами в группе плацебо. Медиана времени до начала НР в группе препарата Имфинзи^® составила 46 дней (диапазон 2-342 дней) и 57 дней в группе плацебо (диапазон 26-253 дней). В группе препарата Имфинзи^® 30 пациентов получали терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки), 2 пациента также получали инфликсимаб. В группе плацебо 12 пациентов получали терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки), 1 пациент также получал циклофосфамид и такролимус. Реакция разрешилась у 29 пациентов в группе Имфинзи^® и у 6 пациентов в группе плацебо.

Иммуноопосредованный гепатит

При применении препарата Имфинзи^® в монотерапии иммуноопосредованный гепатит был отмечен у 67 (2.2%) пациентов, включая реакции 3-й степени тяжести у 35 (1.2%) пациентов, 4-й степени тяжести у 6 (0.2%) пациентов и 5-й степени тяжести у 4 (0.1%) пациентов. Медиана времени до начала НР составила 36 дней (диапазон 3-333 дней). 44 из 67 пациентов получали терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). 3 пациента также получали микофенолата мофетил. Терапия препаратом Имфинзи^® была прекращена у 9 пациентов. Реакция разрешилась у 29 пациентов.

Иммуноопосредованный колит

При применении препарата Имфинзи^® в монотерапии иммуноопосредованные колит или диарея были отмечены у 58 (1.9%) пациентов, включая реакции 3-й степени тяжести у 9 (0.3%) пациентов и 4-й степени тяжести у 2 (<0.1%) пациентов. Медиана времени до начала НР составила 70 дней (диапазон 1-394 дней). 38 из 58 пациентов получали терапию системными ГКС (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). 1 пациент также получал инфликсимаб, еще 1 пациент – микофенолата мофетил. Терапия препаратом Имфинзи^® была прекращена у 9 пациентов. Реакция разрешилась у 43 пациентов.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Иммуноопосредованный гипотиреоз

При применении препарата Имфинзи^® в монотерапии иммуноопосредованный гипотиреоз был отмечен у 245 (8.2%) пациентов, включая реакции 3-й степени тяжести у 4 (0.1%) пациентов. Медиана времени до начала НР составила 85 дней (диапазон 1-562 дней). 240 из 245 пациентов получали гормонозаместительную терапию, 6 пациентов – терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки) по поводу иммуноопосредованного гипотиреоза с последующим назначением гормонозаместительной терапии. Случаев прекращения терапии препаратом Имфинзи^® из-за гипотиреоза не было. Иммуноопосредованному гипотиреозу предшествовал иммуноопосредованный гипертиреоз у 20 пациентов и иммуноопосредованный тиреоидит у 3 пациентов.

Иммуноопосредованный гипертиреоз

При применении препарата Имфинзи^® в монотерапии иммуноопосредованный гипертиреоз был отмечен у 50 (1.7%) пациентов. Реакций 3-й и 4-й степени тяжести отмечено не было. Медиана времени до начала НР составила 43 дня (диапазон 1-253 дней). 46 из 50 пациентов получали специфическую терапию (тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил, перхлорат, блокаторы кальциевых каналов или бета-адреноблокаторы), 11 пациентов получали терапию системными ГКС, и 4 из 11 пациентов - терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). Терапия препаратом Имфинзи^® была прекращена из-за иммуноопосредованного гипертиреоза у 1 пациента. Реакция разрешилась у 39 пациентов.

Иммуноопосредованный тиреоидит

При применении препарата Имфинзи^® в монотерапии иммуноопосредованный тиреоидит был отмечен у 12 (0.4%) пациентов, включая реакцию 3-й степени тяжести у 2 (<0.1%) пациентов. Медиана времени до начала НР составила 49 дней (диапазон 14-106 дней). 10 из 12 пациентов получали гормонозаместительную терапию, 1 пациент получал терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). Терапия препаратом Имфинзи^® была прекращена из-за иммуноопосредованного тиреоидита у 1 пациента.

Иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников

При применении препарата Имфинзи^® в монотерапии иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников была отмечена у 14 (0.5%) пациентов, включая реакцию 3-й степени тяжести у 3 (<0.1%) пациентов. Медиана времени до начала НР составила 146 дней (диапазон 20-547 дней). Все 14 пациентов получали терапию системными ГКС, при этом 4 из 14 пациентов получали терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). Случаев прекращения терапии препаратом Имфинзи^® из-за недостаточности функции надпочечников не было. Реакция разрешилась у 3 пациентов.

Иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа

При применении препарата Имфинзи^® в монотерапии иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа 3-й степени тяжести развился у 1 (<0.1%) пациента. Время до начала НР составило 43 дня. Этому пациенту потребовалась длительная терапия препаратами инсулина, и терапия препаратом Имфинзи^® была прекращена из-за иммуноопосредованного сахарного диабета.

Иммуноопосредованный гипофизит/гипопитуитаризм

При применении препарата Имфинзи^® в монотерапии иммуноопосредованный гипофизит/гипопитуитаризм был отмечен у 2 (<0.1%) пациентов (НР 3-й степени тяжести). Время до начала НР составило 44 дня и 50 дней. Оба пациента получали терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). Терапия препаратом Имфинзи^® была прекращена из-за иммуноопосредованного гипофизита/гипопитуитаризма у 1 пациента.

Иммуноопосредованный нефрит

При применении препарата Имфинзи^® в монотерапии иммуноопосредованный нефрит был отмечен у 14 (0.5%) пациентов, включая реакцию 3-й степени тяжести у 2 пациентов (<0.1%). Медиана времени до начала НР составила 71 день (диапазон 4-393 дней). 9 пациентов получали терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки), и 1 пациент дополнительно получал микофенолата мофетил. Терапия препаратом Имфинзи^® была прекращена у 5 пациентов. Реакция разрешилась у 8 пациентов.

Иммуноопосредованная сыпь

При применении препарата Имфинзи^® в монотерапии иммуноопосредованные сыпь или дерматит (включая пемфигоид) были отмечены у 50 (1.7%) пациентов, включая реакции 3-й степени тяжести у 12 (0.4%) пациентов. Медиана времени до начала НР составила 43 дня (диапазон 4-333 дней). 24 из 50 пациентов получали терапию системными ГКС в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). Терапия препаратом Имфинзи^® была прекращена у 3 пациентов. Реакция разрешилась у 31 пациента.

Реакции, связанные с введением препарата

При применении препарата Имфинзи^® в монотерапии реакции, связанные с введением препарата, были отмечены у 49 (1.6%) пациентов, включая реакции 3-й степени тяжести у 5 (0.2%) пациентов. Реакций 4-й и 5-й степеней тяжести отмечено не было.

Иммуногенность

Как и все терапевтические белки, дурвалумаб обладает потенциалом иммуногенности. Иммуногенный потенциал препарата Имфинзи^® при его применении в качестве монотерапии был оценен по обобщенным данным 2280 пациентов, получавших препарат Имфинзи^® в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели или 20 мг/кг 1 раз в 4 недели и подлежавших оценке на наличие антител к лекарственному препарату. У 69 (3.0%) пациентов были выявлены антитела к дурвалумабу, образовавшиеся на фоне лечения. Нейтрализующие антитела к дурвалумабу были выявлены у 0.5% (12/2280) пациентов. Наличие антител к дурвалумабу не оказывало клинически значимого влияния на показатели фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности препарата.

У пациентов (n=201), получавших препарат Имфинзи^® в дозе 1500 мг 1 раз в 3 недели в комбинации с химиотерапевтическими препаратами в исследовании CASPIAN и подлежавших оценке на наличие антител к лекарственному препарату, не были выявлены антитела к дурвалумабу, образовавшиеся на фоне лечения. Поэтому оценка влияния антител к дурвалумабу, образовавшихся на фоне лечения, на фармакокинетические показатели и безопасность препарата в этом исследовании не проводилась.

У 2 (0.8%) пациентов (n=240), получавших препарат Имфинзи^® в дозе 1500 мг 1 раз в 3 недели в комбинации с химиотерапевтическими препаратами в исследовании TOPAZ-1 и подлежавших оценке на наличие антител к лекарственному препарату, были выявлены антитела к дурвалумабу, образовавшиеся на фоне лечения. Количество пациентов, у которых были выявлены антитела к дурвалумабу, образовавшиеся на фоне лечения, а также нейтрализующие антитела (по 2 пациента для каждого типа антител), было недостаточным для оценки влияния антител к дурвалумабу, образовавшихся на фоне лечения, на фармакокинетические показатели и безопасность препарата.

Результаты оценки иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности анализа, методики анализа, обработки образцов, времени взятия образцов, сопутствующей лекарственной терапии и основного заболевания. В силу этих причин сравнение частоты образования антител к дурвалумабу с частотой образования антител к другим лекарственным препаратам может быть некорректным.

• повышенная чувствительность к дурвалумабу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• нарушение функции печени тяжелой степени;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни.

Женщины с сохраненной детородной функцией

Женщины с сохраненной детородной функцией должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии дурвалумабом и, как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Беременность

Данные о применении дурвалумаба у беременных женщин отсутствуют. С учетом механизма действия, дурвалумаб может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности. На модели аллогенной беременности у мышей было показано, что нарушение передачи сигнала через PD-L1 приводит к увеличению частоты потери плода. В исследованиях у животных не было выявлено репродуктивной токсичности. Человеческий иммуноглобулин IgG1 проникает через плацентарный барьер. В исследованиях на животных было показано, что дурвалумаб проникает через плацентарный барьер. Применение дурвалумаба во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому дурвалумаб не должен применяться во время беременности и при отсутствии надежной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Грудное вскармливание

Нет информации, касающейся экскреции дурвалумаба в грудное молоко. По результатам токсикологических исследований в молоке яванских макак на 28-й день после родов был выявлен дурвалумаб в низких концентрациях. У человека моноклональные антитела могут выделяться в грудное молоко, однако нет данных об их возможной абсорбции и вреде для новорожденного. Тем не менее, нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии дурвалумабом с учетом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии дурвалумабом для женщины.

Фертильность

Данные о возможном влиянии дурвалумаба на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств название и номер серии применяемого лекарственного средства следует четко фиксировать.

В разделе "Режим дозирования" (Таблица 1) приведены рекомендации по изменению режима терапии препаратом Имфинзи^® при иммуноопосредованных НР и их терапии.

Иммуноопосредованный пневмонит

Иммуноопосредованный пневмонит, или интерстициальная болезнь легких, требующие применения системных ГКС и не имеющие альтернативной причины, отмечались у пациентов, получающих препарат Имфинзи^® (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо контролировать появление признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит следует провести рентгенологическое исследование для подтверждения диагноза, а также исключить другие причины, инфекционные и связанные с основным заболеванием; рекомендации по ведению пациентов приведены в разделе "Режим дозирования".

Пневмонит и лучевой пневмонит

Лучевой пневмонит часто отмечается у пациентов, получающих лучевую терапию на область легких, а клинические проявления пневмонита и лучевого пневмонита очень сходные. В исследовании PACIFIC у пациентов в группе препарата Имфинзи^®, завершивших одновременную химиолучевую терапию в период от 1 до 42 дней до начала исследуемой терапии, отмечался как пневмонит, так и лучевой пневмонит. Пневмонит или лучевой пневмонит развился у 161 (33.9%) пациента в группе препарата Имфинзи^® и у 58 (24.8%) пациентов в группе плацебо, включая реакции 3-й степени тяжести у 16 (3.4%) пациентов в группе препарата Имфинзи^® и у 7 (3.0%) пациентов в группе плацебо, и реакции 5-й степени тяжести у 5 (1.1%) пациентов в группе препарата Имфинзи^® и у 4 (1.7%) пациентов в группе плацебо. Медиана времени до начала НР составила 55 дней (диапазон 1-406 дней) в группе препарата Имфинзи^® и 55 дней (диапазон 1-255 дней) в группе плацебо.

Иммуноопосредованный гепатит

Иммуноопосредованный гепатит, требующий применения системных ГКС и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получающих препарат Имфинзи^® (см. раздел "Побочное действие"). Следует контролировать показатели функции печени у пациентов до начала терапии и периодически - во время терапии. Рекомендации по ведению пациентов приведены в разделе "Режим дозирования".

Иммуноопосредованный колит

Иммуноопосредованные колит или диарея, требующие применения системных ГКС и не имеющие альтернативной причины, отмечались у пациентов, получающих препарат Имфинзи^® (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо контролировать появление признаков и симптомов колита или диареи; рекомендации по ведению пациентов приведены в разделе "Режим дозирования".

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Иммуноопосредованные гипотиреоз/гипертиреоз/тиреоидит

Иммуноопосредованные гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит отмечались у пациентов, получающих препарат Имфинзи^® (см. раздел "Побочное действие"). Следует контролировать показатели функции щитовидной железы у пациентов до начала терапии и периодически - во время терапии. Рекомендации по ведению пациентов приведены в разделе "Режим дозирования".

Иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников

Иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников отмечалась у пациентов, получающих препарат Имфинзи^® (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов недостаточности функции надпочечников. Рекомендации по ведению пациентов с недостаточностью функции надпочечников при наличии симптомов приведены в разделе "Режим дозирования".

Иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа

Иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа, который может проявляться диабетическим кетоацидозом, отмечался у пациентов, получающих препарат Имфинзи^® (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов сахарного диабета 1 типа. Рекомендации по ведению пациентов с сахарным диабетом 1 типа при наличии симптомов приведены в разделе "Режим дозирования".

Иммуноопосредованный гипофизит/гипопитуитаризм

Иммуноопосредованный гипофизит/гипопитуитаризм отмечался у пациентов, получающих препарат Имфинзи^® (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов гипофизита или гипопитуитаризма. Рекомендации по ведению пациентов с гипофизитом или гипопитуитаризмом при наличии симптомов приведены в разделе "Режим дозирования".

Иммуноопосредованный нефрит

Иммуноопосредованный нефрит, требующий применения системных ГКС и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получающих препарат Имфинзи^® (см. раздел "Побочное действие"). Следует контролировать показатели функции почек у пациентов до начала терапии и периодически - во время терапии. Рекомендации по ведению пациентов приведены в разделе "Режим дозирования".

Иммуноопосредованная сыпь

Иммуноопосредованные сыпь или дерматит (включая пемфигоид), требующие применения системных ГКС и не имеющие альтернативной причины, отмечались у пациентов, получающих препарат Имфинзи^® (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов сыпи и дерматита. Рекомендации по ведению пациентов приведены в разделе "Режим дозирования".

Иммуноопосредованный миокардит

Иммуноопосредованный миокардит с возможным летальным исходом отмечался у пациентов, получающих препарат Имфинзи^® (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов иммуноопосредованного миокардита. Рекомендации по ведению пациентов с иммуноопосредованным миокардитом приведены в разделе "Режим дозирования".

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции

С учетом механизма действия препарата Имфинзи^® могут возникать другие иммуноопосредованные НР. Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов. Рекомендации по ведению пациентов приведены в разделе "Режим дозирования". Другими иммуноопосредованными НР являются миастения гравис, миозит, полимиозит, иммунная тромбоцитопения, панкреатит и энцефалит (см. раздел "Побочное действие").

Реакции, связанные с введением препарата

Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов реакций, связанных с введением препарата. У пациентов, получавших препарат Имфинзи^®, отмечались тяжелые реакции, связанные с введением препарата (см. раздел "Побочное действие").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Маловероятно, что препарат Имфинзи^® оказывает влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, с учетом его фармакодинамических свойств. Однако, при развитии НР, влияющих на концентрацию и скорость реакции, пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Симптомы передозировки не установлены.

Специфическое лечение отсутствует, проводится симптоматическая терапия и общие поддерживающие мероприятия.

Дурвалумаб представляет собой иммуноглобулин; основными путями метаболизма дурвалумаба являются катаболизм белков с участием ретикуло-эндотелиальной системы и мишень-опосредованный клиренс. Следовательно, взаимодействий с другими лекарственными препаратами на уровне метаболизма не ожидается. Поэтому формальных исследований лекарственных взаимодействий дурвалумаба не проводилось. В исследовании CASPIAN оценивалось фармакокинетическое взаимодействие дурвалумаба и химиотерапевтических препаратов; клинически значимого фармакокинетического взаимодействия выявлено не было.

Применение системных ГКС или иммуносупрессоров до начала терапии дурвалумабом, за исключением системных ГКС в физиологической дозе (до 10 мг преднизолона в сутки или эквивалент), не рекомендуется из-за возможного влияния на фармакодинамическую активность и эффективность дурвалумаба. Тем не менее, системные ГКС и иммуносупрессоры могут применяться после начала терапии дурвалумабом для лечения иммуноопосредованных НР (см. раздел "Особые указания").