Валсарепин^® (Valsarepin) инструкция по применению

Механизм действия

Препарат Валсарепин^® содержит солевой комплекс анионных форм сакубитрила и валсартана, катионов натрия и молекулы воды в молярном соотношении 1:1:3:2.5 соответственно.

Действие препарата Валсарепин^® опосредовано новым механизмом, а именно одновременным подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы (neutral endopeptidase, NEP)) сакубитрилатом (активным метаболитом сакубитрила) и блокадой рецепторов к ангиотензину II 1 типа (AT1) валсартаном, являющимся АРА II. Под влиянием сакубитрилата происходит увеличение количества пептидов, разрушаемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды (НУП)), что при одновременном подавлении негативных эффектов ангиотензина II валсартаном обусловливает взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние сердечно-сосудистой системы и почек у пациентов с сердечной недостаточностью. НУП активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилатциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего явления вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие. Валсартан, избирательно блокируя AT1-рецептор, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию РААС, которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующее дезадаптивное ремоделирование сердечно-сосудистой системы.

Фармакодинамические эффекты

Фармакодинамические эффекты комбинации сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комбинации действующих веществ, состоящему в одновременном ингибировании неприлизина и блокаде РААС. В 7-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВЛЖ, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение комбинации сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации среднерегионального предшественника предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВЛЖ применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение комбинации сакубитрила и валсартана блокирует AT1-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В исследовании PARADIGM-HF комбинация сакубитрила и валсартана вызывала более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является, в связи с чем NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комбинацию сакубитрила и валсартана. В исследовании PARAGON-HF прием комбинации валсартан + сакубитрил значимо снижал уровни NT-proBNP, тропонина, растворимого ST2 (белка - маркера сердечной недостаточности) и увеличивал концентрацию цГМФ в моче по сравнению с монотерапией валсартаном.

В исследовании с подробным изучением интервала QTс у здоровых добровольцев мужского пола применение комбинации сакубитрила и валсартана однократно в дозах 400 мг и 1200 мг не оказывало влияния на реполяризацию миокарда.

Неприлизин - один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения комбинации сакубитрила и валсартана в дозе 400 мг 1 раз/сут в течение 2 недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в СМЖ увеличивалась; при этом концентрации Aβ 1-40 и 1-42 в СМЖ не менялись. Клиническое значение этого факта неизвестно.

В клиническом исследовании PARADIGM-HF применение комбинации сакубитрила и валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически достоверно снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21.8% в группе исследуемого препарата против 26.5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составляло 4.7% (3.1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2,8% для первой госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20% (отношение шансов (ОШ) 0.80; p=0.0000002). Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (ОШ 0.80; p=0.008). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции миокарда, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковой в группе эналаприла (ОШ 0.79; p=0.0004).

В исследовании PARAGON-HF прием комбинации валсартан + сакубитрил снизил частоту комбинированной конечной точки общих (первых и повторных) госпитализаций вследствие сердечной недостаточности и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 13% по сравнению с валсартаном (относительный риск (ОР) 0.87; 95% доверительный интервал (ДИ) [0.75, 1.01]; p=0.059). Эффект лечения был в первую очередь обусловлен сокращением общего числа госпитализаций у пациентов с сердечной недостаточностью, рандомизированных в группу приема комбинации валсартан + сакубитрил, на 15% (ОР 0.85; 95% ДИ [0.72, 1.00]). Прием комбинации валсартан + сакубитрил снизил на 14% частоту комбинированной конечной точки общего обострения сердечной недостаточности (госпитализации по поводу сердечной недостаточности и срочные посещения врачей по поводу сердечной недостаточности) и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ОР 0.86; 95% ДИ [0.75, 0.99]). При анализе взаимосвязи между ФВЛЖ и исходами в исследованиях PARADIGM-HF и PARAGON-HF у пациентов с ФВЛЖ ниже нормы, получавших комбинацию валсартан + сакубитрил, наблюдалось большее снижение риска. ФВЛЖ - это переменный показатель, который может меняться со временем, нормальный диапазон различается в зависимости от характеристик пациента и метода оценки. Врачи, назначающие препараты, должны ориентироваться на оценку клинической ситуации при принятии решения о лечении. В обоих исследованиях терапевтический эффект комбинации валсартан + сакубитрил был продемонстрирован уже на ранних этапах и сохранялся на протяжении всех периодов исследований.

Антигипертензивный эффект комбинации валсартан + сакубитрил был оценен в 2 рандомизированных двойных слепых с активным контролем 8-недельных исследованиях, оценивающих эффективность и безопасность комбинации валсартан + сакубитрил по сравнению с олмесартаном (CLCZ696A2315 и CLCZ696A1306) более чем у 2500 взрослых пациентов, из которых более 1700 пациентов получали комбинацию валсартан + сакубитрил. Оба исследования продемонстрировали не только сравнимую, но и превосходящую эффективность снижения среднего систолического АД сидя у обеих дозировок – комбинации валсартан + сакубитрил 200 мг 1 раз/сут (2.3 и 5.0 мм рт. ст. в каждом исследовании, соответственно) и комбинации валсартан + сакубитрил 400 мг 1 раз/сут (3.5 и 7.0 мм рт. ст.) по сравнению с олмесартаном 20 мг 1 раз/сут. Соответствующие результаты наблюдались и в отношении среднего диастолического АД.

Всасывание

После приема внутрь комплекс сакубитрила и валсартана распадается на сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием метаболита (сакубитрилата) и валсартан; C_max названных веществ в плазме крови достигаются через 0.5, 2 и 1.5 ч соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана после приема внутрь составляет ≥ 60 и 23% соответственно. Валсартан в составе комбинации валсартан + сакубитрил обладает большей биодоступностью по сравнению с другими таблетированными формами. В случае приема комплекса сакубитрила и валсартана дважды в сутки равновесные концентрации сакубитрила, сакубитрилата и валсартана достигаются через 3 дня. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время концентрация сакубитрилата при накоплении в организме превышает таковую при однократном применении в 1.6 раза. После однократного ежедневного приема комбинации валсартан + сакубитрил равновесные уровни сакубитрила, сакубитрилата и валсартана достигаются в течение 5 дней без накопления сакубитрила и валсартана и с 1.2-кратным накоплением сакубитрилата. Прием комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не оказывал клинически значимого влияния на показатели системного воздействия сакубитрила, сакубитрилата и валсартана. Снижение экспозиции валсартана в случае приема комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта. Время приема комплекса сакубитрила и валсартана не зависит от времени приема пищи.

Распределение

Комплекс сакубитрила и валсартана в значительной степени связан с белками плазмы крови (94-97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что сакубитрилат в небольшой степени проникает через ГЭБ (в количестве 0.28%). Кажущийся V_d препаратов составляет от 75 до 103 л.

Метаболизм

Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в сакубитрилат, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (10%) обнаруживался гидроксильный метаболит валсартана. Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, представляется маловероятным.

Выведение

После приема внутрь 52-68% сакубитрила (главным образом в виде сакубитрилата) и примерно 13% валсартана и его метаболитов выводятся почками; 37-48% от дозы сакубитрила (главным образом в виде сакубитрилата) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся через кишечник.

Сакубитрил, сакубитрилат и валсартан выводятся из плазмы крови со средними T_1/2, составляющими приблизительно 1.43 ч, 11.48 ч и 9.90 ч соответственно.

Линейность (нелинейность)

В изученном диапазоне доз комплекса сакубитрила и валсартана (50-400 мг) фармакокинетические параметры сакубитрила, сакубитрилата и валсартана изменяются пропорционально дозе.

Фармакокинетика у пациентов особых групп

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Экспозиция сакубитрилата и валсартана у этих пациентов повышается на 42 и 30% соответственно по сравнению с более молодыми пациентами. Тем не менее это не сопровождается клинически значимыми эффектами и, следовательно, не требует коррекции дозировки.

Пациенты с нарушениями функции почек

Для сакубитрилата наблюдалась корреляция между функцией почек и AUC, для валсартана такой корреляции не наблюдалось. У пациентов с нарушением функции почек легкой (рСКФ 89–60 мл/мин/1,73 м2) и умеренной степени тяжести (рСКФ 59–30 мл/мин/1,73 м2) AUC сакубитрилата была в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1.73 м²) AUC сакубитрилата увеличивалась в 2.7 раза, у пациентов данной группы рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза/сут. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени в связи с ограниченностью соответствующих данных. Безопасность и эффективность комбинации валсартан + сакубитрил у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин/1.73 м²) не установлены. Данных по применению препарата у пациентов, находящихся на гемодиализе, нет. Однако и сакубитрилат, и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому их эффективное удаление из крови при гемодиализе маловероятно.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1.5 и 3.4 раза соответственно, экспозиция сакубитрилата - в 1.5 и 1.9 раза, валсартана - в 1.2 и 2.1 раза (по сравнению со здоровыми добровольцами). У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью), включая пациентов с обструкцией желчевыводящих путей, коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов с сердечной недостаточностью и нарушением функции печени умеренной степени (класс B по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза/сут.

У пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и нарушением функции печени умеренной степени (класс B по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 100 мг 1 раз/сут. В связи с отсутствием данных применение у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не рекомендуется.

Этническая принадлежность

Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрил, сакубитрилат и валсартан) у пациентов разных расовых и этнических групп существенно не различается.

Пол

Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрила, сакубитрилата и валсартана) у мужчин и женщин существенно не различается.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Применение препарата у пациентов данной категории не изучено.

Для взрослых в возрасте старше 18 лет.

• хроническая сердечная недостаточность с целью снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по причине сердечной недостаточности (максимальное снижение риска наблюдается у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже нормы);
• эссенциальная артериальная гипертензия.

Применяют внутрь. Время приема препарата Валсарепин^® не зависит от времени приема пищи.

Сердечная недостаточность

Целевая (максимальная суточная) доза препарата Валсарепин^® составляет 200 мг (102.8 мг + 97.2 мг) 2 раза/сут. Рекомендуемая начальная доза препарата Валсарепин^® составляет 100 мг (51,4 мг + 48,6 мг) 2 раза/сут. В зависимости от переносимости дозу препарата Валсарепин^® следует увеличивать в 2 раза каждые 2-4 недели вплоть до достижения целевой (максимальной суточной) дозы 200 мг (102.8 мг + 97.2 мг) 2 раза/сут.

У пациентов, не получавших ранее терапию ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) или получавших эти препараты в низких дозах, начинать терапию препаратом Валсарепин^® следует в дозе 50 мг (25.7 мг + 24.3 мг) 2 раза/сут с медленным повышением дозы (удваивание суточной дозы 1 раз в 3-4 недели).

Применение препарата Валсарепин^® возможно не ранее чем через 36 ч после отмены ингибитора АПФ, т.к. в случае одновременного применения возможно развитие ангионевротического отека.

Т.к. в состав препарата Валсарепин^® входит АРА II валсартан, его не следует применять одновременно с другим препаратом, в состав которого входит АРА II.

При развитии признаков нарушения переносимости препарата Валсарепин^® (клинически выраженное снижение АД, гиперкалиемия, нарушение функции почек) следует рассмотреть вопрос о временном снижении дозы или коррекции дозы одновременно применяемых лекарственных препаратов.

Эссенциальная артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная доза препарата Валсарепин^® составляет 200 мг 1 раз/сут. У пациентов с недостаточным контролем АД при приеме дозы 200 мг 1 раз/сут ее можно повысить до 400 мг 1 раз/сут. У пациентов с гипертонической болезнью и сердечной недостаточностью следует соблюдать режим дозирования, как при сердечной недостаточности (200 мг 2 раза/сут). Препарат Валсарепин^® можно использовать в режиме монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами, кроме иАПФ и АРА II.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60-90 мл/мин/1.73 м²) или умеренной степени (рСКФ < 30-60 мл/мин/1.73 м²) коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов с сердечной недостаточностью и нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза/сут.

Безопасность и эффективность препарата Валсарепин^® у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ < 30 мл/мин/1.73 м²) не установлены.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс A по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата Валсарепин^® не требуется.

Рекомендуемая начальная доза препарата у пациентов с сердечной недостаточностью и умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) составляет 50 мг 2 раза/сут. Рекомендуемая начальная доза препарата у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) составляет 100 мг 1 раз/сут.

Препарат Валсарепин^® не рекомендован к применению у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Валсарепин^® у детей до 18 лет не изучались. Данные отсутствуют

Сердечная недостаточность

Всего в клинических исследованиях PARADIGM-HF (по сравнению с эналаприлом) и PARAGON-HF (по сравнению с валсартаном) участвовали 6622 пациента с сердечной недостаточностью. Из них 5085 пациентов получали терапию комбинацией валсартан + сакубитрил не менее 1 года.

PARADIGM-HF

Безопасность применения комбинации валсартан + сакубитрил у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 40% оценивалась в исследовании фазы III под названием PARADIGM-HF, в котором пациенты получали терапию комбинацией валсартан + сакубитрил 2 раза/сут (n=4203) или эналаприлом (n=4229). При оценке безопасности продолжительность терапии составляла до 4.3 года, средняя продолжительность приема препаратов составила 24 месяца. Прекращение терапии в связи с развитием нежелательных явлений потребовалось у 10.71% пациентов, получавших комбинацию валсартан + сакубитрил, и у 12.20% пациентов, получавших препарат сравнения. Явлениями, наиболее часто связанными с коррекцией дозы препарата или прекращением терапии, были: артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек. Выявленные нежелательные реакции (НР) соответствовали фармакологическим характеристикам валсартана и сакубитрила и сопутствующим заболеваниям, имевшимся у пациентов.

Частота НР не зависела от пола, возраста или расовой принадлежности пациентов.

НР перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НР распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их значимости. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – гиперчувствительность (включая кожную сыпь, кожный зуд, анафилаксию).

Со стороны обмена веществ: очень часто – гиперкалиемия; часто - гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто – ортостатическое головокружение.

Со стороны органа слуха и лабиринта: часто - вертиго.

Со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипотензия; часто - обморок, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны ЖКТ: часто - диарея, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ангионевротический отек.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - нарушение функции почек; часто – почечная недостаточность (в т.ч. острая почечная недостаточность).

Общие нарушения: часто – повышенная утомляемость, астения.

PARAGON-HF-HF

Безопасность применения комбинации валсартан + сакубитрил у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и ФВЛЖ ≥ 45% оценивалась в исследовании фазы III под названием PARAGON-HF, в котором сравнивали группы, получавшие терапию комбинацией валсартан + сакубитрил 200 мг 2 раза/сут (n=2419) или валсартан 160 мг (n=2402). Профиль безопасности комбинации валсартан + сакубитрил соответствовал профилю безопасности у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса.

Эссенциальная артериальная гипертензия

Безопасность применения комбинации валсартан + сакубитрил у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией оценивали в клинических исследованиях с участием более чем 7000 пациентов с гипертензией (более 3500 пациентов получали терапию комбинацией валсартан + сакубитрил).

В объединенной группе краткосрочных двойных слепых контролируемых исследований 3272 пациента получали комбинацию валсартан + сакубитрил в течение 8 недель, при этом головокружение чаще возникало у пациентов, получавших комбинацию валсартан + сакубитрил, чем у пациентов, получавших олмесартан.

Нежелательные лекарственные реакции классифицированы по системно-органным классам, а далее по частоте, начиная с самых частых, с использованием следующих категорий: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В каждой группе частот нежелательные реакции сгруппированы в порядке убывания серьезности.

Со стороны нервной системы: часто – головокружение.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

• повышенная чувствительность к валсартану, сакубитрилу и/или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей терапии ингибитором АПФ или АРА II;
• наследственный ангионевротический отек;
• одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренным/тяжелым нарушением функции почек (рСКФ < 60 мл/мин/1.73 м²);
• нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз;
• беременность, планирование беременности;
• период грудного вскармливания;
• одновременное применение с ингибиторами АПФ, а также период 36 ч после отмены ингибитора АПФ;
• одновременное применение с АРА II, т.к. в состав препарата входит валсартан.

С осторожностью

• Тяжелые нарушения функции почек (рСКФ < 30 мл/мин/1.73 м²), в том числе у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа (рСКФ < 15 мл/мин/1.73 м²), в связи с отсутствием данных по безопасности у пациентов данной категории.
• Двусторонний стеноз почечной артерии.
• Гиповолемия, которая может быть вызвана терапией диуретиками, диетой с пониженным содержанием соли, диареей или рвотой.
• Одновременное применение с препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия).
• Одновременное применение со статинами, ингибиторами ФДЭ 5 типа.
• Ангионевротический отек в анамнезе в связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов данной категории; пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.

Пациенты с сохраненным репродуктивным потенциалом, контрацепция (если применимо)

Следует информировать пациенток и их половых партнеров с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможных последствиях применения препарата во время беременности, а также о необходимости использования надежных методов контрацепции во время лечения препаратом и в течение 1 недели после его последнего приема.

Беременность

Как и другие препараты, напрямую действующие на РААС, препарат Валсарепин^® не следует применять во время беременности. Действие препарата Валсарепин^® опосредовано блокадой рецепторов ангиотензина II, поэтому нельзя исключить риск для плода. У беременных женщин, принимавших валсартан, отмечались случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных. При наступлении беременности во время лечения препаратом Валсарепин^® пациентке следует прекратить прием препарата и проинформировать лечащего врача.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникают ли валсартан и сакубитрил в грудное молоко у человека. Поскольку в доклинических исследованиях отмечено выделение сакубитрила и валсартана с молоком лактирующих крыс, не рекомендуется применять препарат Валсарепин^® в период грудного вскармливания. Решение об отказе от грудного вскармливания или об отмене лечения препаратом Валсарепин^® и продолжении грудного вскармливания следует принимать с учетом важности его применения для матери.

Фертильность

Данных о влиянии препарата Валсарепин^® на фертильность мужчин и женщин нет. В исследованиях препарата Валсарепин^® у животных снижения фертильности отмечено не было.

Противопоказано одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с умеренным/тяжелым нарушением функции почек (рСКФ < 60 мл/мин/1.73 м²).

С осторожностью: тяжелые нарушения функции почек (рСКФ < 30 мл/мин/1.73 м²), в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа (рСКФ < 15 мл/мин/1.73 м²), в связи с отсутствием данных по безопасности у пациентов данной категории.

Выраженное снижение АД

У пациентов, получавших комбинацию валсартан + сакубитрил, отмечались случаи клинически выраженной артериальной гипотензии. При возникновении артериальной гипотензии следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы диуретиков, сопутствующих гипотензивных средств, а также об устранении причин возникновения артериальной гипотензии (например, гиповолемии). Если, несмотря на эти меры, артериальная гипотензия сохраняется, дозу препарата Валсарепин^® следует уменьшить или следует на время отменить препарат. Окончательной отмены препарата обычно не требуется. Вероятность возникновения артериальной гипотензии, как правило, выше у пациентов с гиповолемией, которая может быть вызвана терапией диуретиками, диетой с низким содержанием соли, диареей или рвотой. Перед началом применения препарата Валсарепин^® следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или восполнить ОЦК.

Нарушения функции почек

Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат Валсарепин^® может вызывать ухудшение функции почек. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимые нарушения функции почек отмечались редко, а прием комбинации валсартан + сакубитрил в связи с подобными нарушениями отменяли реже (0.65%), чем эналаприл (1.28%). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата Валсарепин^®. При применении препарата Валсарепин^® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность.

Гиперкалиемия

Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат Валсарепин^® может увеличивать риск развития гиперкалиемии. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимая гиперкалиемия отмечалась редко; прием комбинации валсартан + сакубитрил в связи с гиперкалиемией был отменен у 0.26% пациентов, а эналаприл - у 0.35% пациентов. Препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия), одновременно с препаратом Валсарепин^® следует применять с осторожностью. В случае возникновения клинически значимой гиперкалиемии следует рассмотреть такие меры, как снижение потребления калия с пищей или коррекция дозы сопутствующих препаратов.

Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с такими факторами риска, как тяжелые нарушения функции почек, сахарный диабет, гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия.

Ангионевротический отек

На фоне применения комбинации валсартан + сакубитрил отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат Валсарепин^® следует немедленно отменить и начать надлежащее лечение с наблюдением пациента до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Повторно назначать препарат Валсарепин^® не следует. В случае подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например, п/к введение раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0.3-0.5 мл), и/или принять надлежащие меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

У пациентов с ангионевротическим отеком на фоне предшествующей терапии иАПФ или АРА II в анамнезе, а также у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком применение препарата противопоказано.

Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.

Пациенты со стенозом почечной артерии

Как и другие препараты, действующие на РААС, препарат Валсарепин^® может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит более 1 ммоль (31.2 мг) натрия в каждой дозе (8 таблеток по 50 мг). Это необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

Данных о передозировке комбинацией валсартан + сакубитрил у человека недостаточно.

Симптомы: однократное применение препарата в дозе 1200 мг и многократное применение в дозе 900 мг (14 дней) у здоровых добровольцев сопровождалось хорошей переносимостью. Наиболее вероятным симптомом передозировки является артериальная гипотензия, обусловленная антигипертензивным действием препарата.

Лечение: рекомендовано симптоматическое лечение. Удаление активных веществ при проведении гемодиализа маловероятно, поскольку значительная их часть связывается с белками плазмы крови.

Противопоказанное лекарственное взаимодействие

Ингибиторы АПФ

Препарат Валсарепин^® противопоказан к применению одновременно с иАПФ, поскольку ингибирование неприлизина одновременно с применением иАПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отека. Применение препарата Валсарепин^® возможно не раньше чем через 36 часов после отмены иАПФ. Применение иАПФ возможно не раньше чем через 36 часов после последнего приема препарата Валсарепин^®.

Алискирен

Противопоказано одновременное применение препарата Валсарепин^®с алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (рСКФ < 60 мл/мин/1.73 м²) и не рекомендовано у других пациентов.

Нерекомендуемое лекарственное взаимодействие

Антагонисты рецепторов ангиотензина

Поскольку одно из действующих веществ препарата Валсарепин^® является АРА II (валсартан), одновременное применение с АРА II не рекомендуется.

Лекарственное взаимодействие, которое необходимо учитывать

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Данные исследований показывают, что сакубитрил подавляет активность белков-переносчиков OATP1B1 и OATP1B3. Препарат Валсарепин^® может увеличивать системную экспозицию таких субстратов OATP1B1 и OATP1B3, как статины. У пациентов, получавших комбинацию валсартан + сакубитрил одновременно с аторвастатином, C_max в плазме крови аторвастатина и его метаболитов увеличивалась до 2 раз, а AUC - до 1.3 раза. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении статинов с препаратом Валсарепин^®. Не отмечено клинически значимого лекарственного взаимодействия при одновременном применении комбинации валсартан + сакубитрил с симвастатином.

Силденафил

У пациентов с выраженным повышением АД, получающих комбинацию валсартан + сакубитрил (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением комбинации валсартан + сакубитрил в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих комбинацию валсартан + сакубитрил, применять силденафил или другой ингибитор ФДЭ 5 типа следует с осторожностью.

Предполагаемое лекарственное взаимодействие, которое необходимо учитывать

Калий

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, триамтерена и амилорида), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактона и эплеренона), препаратов калия или калийсодержащих заменителей поваренной соли может вызывать повышение содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови. У пациентов, получающих препарат Валсарепин^® одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

НПВП, включая избирательные ингибиторы ЦОГ-2

Применение препарата Валсарепин^® одновременно с НПВП у пациентов в возрасте старше 65 лет, у пациентов с гиповолемией (включая пациентов, получающих диуретики) и у пациентов с нарушениями функции почек может увеличивать риск ухудшения функции почек. У пациентов, получающих препарат Валсарепин^® одновременно с НПВП, при применении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек.

Препараты лития

Возможность лекарственного взаимодействия между препаратом Валсарепин^® и препаратами лития не изучали. При одновременном применении препаратов лития с иАПФ и АРА II отмечалось обратимое повышение содержания лития в сыворотке крови и усиление в связи с этим токсических проявлений. У пациентов, получающих препарат Валсарепин^® вместе с препаратами лития, рекомендуется тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови. В случае дополнительного применения диуретического лекарственного препарата риск токсического действия лития может увеличиваться.

Белки-переносчики

Активный метаболит сакубитрила (сакубитрилат) и валсартан являются субстратами OATP1B1, OATP1B3 и OAT3; валсартан также является субстратом белка-переносчика множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2). У пациентов, получающих препарат Валсарепин^® одновременно с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицином и циклоспорином) или MRP2 (например, ритонавиром), может увеличиваться системная экспозиция сакубитрилата или валсартана соответственно. В начале и при завершении одновременного применения препарата Валсарепин^® и данной группы препаратов требуется соблюдать осторожность.

Отсутствие значимого лекарственного взаимодействия

В случае применения препарата Валсарепин^® в комбинации с фуросемидом, дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, метформином, омепразолом, карведилолом, нитроглицерином в/в или комбинированным препаратом левоноргестрела и этинилэстрадиола клинически значимого взаимодействия выявлено не было. Взаимодействия с атенололом, индометацином, глибенкламидом (глибуридом) или циметидином при одновременном применении с препаратом Валсарепин^® не ожидается.

Взаимодействие с изоферментами системы цитохрома P450

Имеющиеся исследования демонстрируют, что вероятность лекарственного взаимодействия, опосредованных изоферментами CYP450, невелика, т.к. комбинация активных веществ в незначительной степени метаболизируется при участии изоферментов CYP450. Комбинация активных веществ препарата Валсарепин^® не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP450.