Автор: Трубачева Е.С., врач – клинический фармаколог
Итак, «Азбука Антибиотиков». Почему «Азбука»? Потому что любое новое направление изучения чего-либо должно начинаться с самых азов. Публикаций по антибактериальной терапии великое множество, книг не меньше, только есть одна маленькая загвоздка – все они предназначены, что называется, для продвинутого пользователя. Вопрос в том, как этим продвинутым стать. Мы решили попытаться решить эту задачу, и поэтому данный цикл не будет содержать ни науки, ни даже наукообразия. Здесь в максимально доступной, а где-то даже в просторечной форме, просто об очень сложном, будет публиковаться материал, без которого постижение антибактериальной терапии становится очень трудоемкой и времязатратной задачей, а то и вовсе вырождается в тоску зеленую. Вот эту самую трудность мы и попытаемся снять, чтобы в дальнейшем было легко ориентироваться в том, что написано для продвинутых пользователей.
Почему «Антибиотиков»? Безусловно, правильно говорить «антимикробный препарат» и «антимикробная терапия». Во-первых, потому что антибиотик – это «антижизнь», и тогда куда девать бактериостатики, которые лишь подавляют размножение? В микробиологические контрацептивы относить? Во-вторых, истинные антибиотики – это то, что природа сама насинтезировала в процессе эволюции в течение даже не веков, а тысячелетий – пенициллин, например. Думать о том, что микромир примитивен – это крайне наивное заблуждение. У микробов формируются целые сообщества (классический пример – биопленка), внутри которых ведется бурная социальная, да, я не оговорилась, именно социальная жизнь. Члены сообщества обмениваются информацией, осуществляют горизонтальный перенос факторов устойчивости, кого-то геноцидят, а кого-то холят и лелеют, как своеобразный back up, на случай гибели популяции. Кроме того, там постоянно ведется борьба за «место под солнцем», и одни популяции тиранят другие, вплоть до межвидовых сражений на уничтожение одних другими. А чем удобнее всего сражаться? Правильно – применением антибиотиков. Или подавлять размножение ненужной популяции в рамках одного сообщества бактериостатиками – именно по этому принципу дикие формы уничтожают антибиотикорезистентные – вторые банально не выдерживают накала внутривидовой борьбы. Все остальное, людьми сочиненное и синтезированное – это антимикробные препараты, перекрывающие весь возможный на данный момент спектр возбудителей и обладающие как бактерицидным, так и бактериостатическим действием. Но как дань традиции и, скажем честно, просто привычке, в медицинской среде всю антимикробную терапию привычно обзывают антибиотиками, и кто мы такие, чтобы эту самую традицию менять. Поэтому все, что будет написано далее, будет называться антибиотиками и антибиотикотерапией (АБТ), подразумевая под собой исключительно антимикробность существующего.
Как будет строиться наш цикл? Во-первых, от простого к более сложному, во-вторых, по алфавиту, для простоты навигации. И сегодня мы поговорим о первой букве алфавита А – «азах».
А – «Азы»
Эта глава направлена на то, чтобы в дальнейшем мы могли говорить на одном языке и понимать друг друга. Что-то объяснено подробно, а что-то пока надо принять за аксиому, так как объяснения займут объем, намного превосходящий данную статью. Мы поговорим и об этом, но чуть позже.
1. С какими возбудителями инфекций мы имеем дело в повседневной практике?
В 95% случаев это будет дикая, непуганая микрофлора, ни разу не встретившая на своем пути сделанный человечеством антибиотик. Таких возбудителей мы будем называть дикими (пару раз в литературе встречалось название «наивные», но оно не прижилось, ибо где, например Yersinia pestis (возбудитель чумы), а где наивность?).
И вторая группа – нозокомиальные, или госпитальные, или антибиотикорезистентные возбудители. Вторую группу на первичном приеме встретить сложно, но можно, например, когда дело касается пневмококка или возбудителей ЗППП. Об этой группе возбудителей мы думаем в том случае, если пациент указывает, что в течение последнего полугодия он в том или ином виде получал антибиотикотерапию. Однако здесь необходимо учитывать локализацию процесса и вероятности того, что предыдущая АБТ могла вызвать селекцию резистентных штаммов (например, при применении антистафилококкового ванкомицина кишечные палочки устойчивости не приобретут).
Все, что будет написано в дальнейшем, будет касаться дикой микрофлоры, если не будет указано иное.
2. Что мы понимаем под антимикробной активностью препарата.
Казалось бы, вопрос очень простой – открываем аннотацию к любому антибиотику, и там все подробно написано. Но все не так просто.
Как определяется антимикробная активность? Правильно – в чашке Петри, на которой в присутствии дисков с антимикробными препаратами (или в жидкой питательной среде с разными концентрациями антибиотиков) засевают изучаемую культуру и смотрят, вырастет ли она вообще (тогда говорят о чувствительности к данному препарату), а если вырастет, то в каком количестве (те самые пресловутые один, два или три креста), в результате чего микроб будет объявлен умеренно чувствительным или полностью резистентным. В более продвинутых случаях детекцию антибиотикочувствительности проводят в автоматических анализаторах с определением минимальных подавляющих концентраций возбудителя (MIC или МПК возбудителя). И в этом кроется главная заковыка – все эти чашки и анализаторы не являются живым человеком, а мы даже близко не чашки Петри. В организме имеется великое множество ферментных систем и естественных барьеров, за которые умеют прятаться возбудители и куда не могут пробиться антибиотики. Кроме того, в чашке и анализаторе можно создать совершенно убийственную для микроба среду, а если то же самое повторить с пациентом, пациент может кончиться намного быстрее, чем кончится микроб (об этом мы поговорим в главе «Безопасность»). Давайте примем за аксиому, что то, что написано в аннотации, – это то, что произошло исключительно в чашках и анализаторах, но чаще всего не имеет никакой клинической значимости, то есть по описанному в аннотации антимикробному спектру ориентироваться нельзя, нужна клиническая эффективность.
Кроме того, достаточно регулярно появляются публикации о том, что какой-то пытливый ум провел очередной эксперимент с каким-нибудь НПВС или антиконвульсантом, или еще чем-нибудь совершенно не антимикробным: замешав его в питательную среду, попытался вырастить какой-нибудь микроб, и тот не вырос. И так мы получаем очередную «сенсацию». А сенсация ли это? Конечно, нет. Напомню еще раз – человек не чашка Петри, а главной целью антимикробного препарата является микроб, а никак не человек. А теперь представьте, какую концентрацию того же НПВС в теле человека надо будет создать, чтобы некоторое количество микробной популяции хотя бы придавить. И что будет с тушкой этого человека после этого, так как первоначальная точка приложения данной группы препаратов отнюдь не патогенная флора, не говоря уж о том, что и спектр действия подобной «терапии» совершенно неясен. Что-то упорно подсказывает, что на фоне подобных экспериментов опыты доктора Менгеле покажутся детским лепетом.
Так на что же мы должны ориентироваться в определении антимикробной активности? Как мы уже договорились выше, говорить будем в основном о дикой микрофлоре, и для нее антимикробная активность является табличным справочным материалом, который можно использовать в качестве шпаргалки на первых порах освоения вопроса. Где же взять эти таблицы? Для начала – это любой качественный справочник по антимикробной терапии с соответствующей вкладкой. Причем любой за последние 10-15 лет, так как принципиально в антимикробных спектрах дикой флоры ничего не поменялось, а введенные в практику новые антибиотики – это препараты настолько глубокого резерва, что без специальных знаний их не то, что использовать, трогать нельзя. Вопросы безопасности АБТ мы обсудим отдельно в соответствующей главе.
Какие справочники мы могли бы посоветовать? Во-первых, это издания Смоленского НИИ антимикробной химиотрерапии, которые каждый год реализуются в рамках Конгресса МАКМАХ в Москве в мае. Во-вторых, это в том числе переведенные на русский язык Сэнфордские справочники антимикробной терапии и, отдельно для педиатров, – «Антимикробная терапия у детей по Нельсону». Все они карманного формата и помимо антимикробных спектров содержат огромное количество полезной и необходимой для работы информации. Если вы владеете английским на уровне чтения технической литературы, перед вами раскроются такие источники как справочник по антимикробной терапии Хопкинса (отдельные материалы доступны по этой ссылке) и оригинальный Сэнфорд, которые можно установить в свои гаджеты.
3. Каких возбудителей мы будем истреблять?
В обязательном порядке всех абсолютных патогенов (возбудителей чумы, малярии, тифа и далее по списку). Этих представителей микромира в норме в человеке быть не может. А если они есть, да не просто на коже (тогда бы вымерли все хирурги, АиРы и дерматовенерологи), а во внутренних средах организма – это патоген в 95% случаев. Оставшиеся 5% оставим ацинеткам и синегнойкам на так называемую контаминацию/колонизацию, не вызывающую заболевания, но такие состояния надо уметь отличать от истинного заболевания.
Кроме того, меры высшей социальной защиты применяем по отношению к так называемым условным патогенам, то есть тем микробам, которые в местах своего естественного обитания являются нормальными жителями (например, кишечная палочка в кишке выполняет множество полезных функций, начиная с синтеза витамина К), но стоит им выбраться из этой среды туда куда не надо – тут же начинаются грандиозные проблемы (та же E.coli, влетевшая в легкие в процессе аспирации, вызывает тяжелую пневмонию, а попав в мочевыводящие пути не менее тяжелый пиелонефрит).
Для того чтобы понимать, в какой локации какой микроб норма, а какой уже патология, необходимо знать микробиологию на достаточно высоком уровне, чем мы и будем заниматься в дальнейших главах нашего проекта, а именно постигать АБТ через призму микробиологии, а не банальное перечисление групп препаратов и отдельных их представителей (согласитесь, подобных описаний и так в достатке). Но так как для этого потребуется время, а работать надо здесь и сейчас, то вам помогут вышеуказанные справочники, которые содержат главы «Антибиотикотерапия в зависимости от локализации инфекции», где указываются патогенные микробы для конкретных сред и локаций организма, как уже упомянутая E.coli в бронхоальвеолярном лаваже.
4. Виды антимикробной терапии
Эмпирическую терапию мы используем ежедневно, назначая антибактериальные препараты и не зная наверняка, какой именно возбудитель вызвал заболевание, но предполагая совершенно определенный спектр возбудителей, вызывающих данную инфекцию в зависимости от жалоб, анамнеза и локализации оной. Так как пациента лечить надо сразу, так как при многих состояниях задержка с назначением адекватной терапии увеличивает летальность в 2-3 раза, не говоря о тяжести течения и осложнениях, то были разработаны соответствующие схемы эмпирической терапии. Это тоже является справочным материалом, и толковая книжка в кармане очень помогает решить проблему. Кроме того, в назначении эмпирической терапии может помочь микробиологическая лаборатория, даже в условиях минимального ее оснащения, просто покрасив мазок по Граму, что занимает максимум час с учетом доставки до места. Это поможет сориентироваться, грамположительный или грамотрицательный микроб вызвал текущую проблему (классический пример – покрасить мазок с патологически измененных миндалин и увидеть стрептококк), и назначить антимикробный препарат с соответствующим спектром активности. Еще одним видом помощников являются экспресс-тесты. Подробнее вопрос обсудим в главе по микробиологической диагностике.
Этиотропную терапию мы используем, когда микробиологическая лаборатория выдает результаты посева и чувствительности к антибиотикам и теперь уже почти точно известно, что вызвало заболевание. Почти – это не оговорка, лаборатория может выдать очень странный результат, и задача врача понимать, пришел ли действительно возбудитель, или контаминат, или вообще артефакт. А еще вопрос в том, как быстро лаборатория выдаст этот результат. Идеальной является ситуация, когда лаборатория оснащена системами автоматической детекции и результат выдается в течение максимум 48 часов, укладываясь в рамки сроков оценки эффективности АБТ и принятия последующих решений. Но чаще всего получается так, что пациент давно выписан или переведен в другое отделение, а результаты только-только прибыли, и в такой ситуации смотрим следующий пункт.
5. Критерии эффективности АБТ
– основываются на субъективном мнении врача и клинических критериях.
К клиническим критериям улучшения состояния относятся:
- Уменьшение ЧСС
- Нормализация нервно-психического статуса
- Уменьшение болевых ощущений
- Уменьшение напряжения брюшной стенки
- Возможность приема пищи
- Появление чувства голода
- Появление стула
- Восстановление диуреза
В зависимости от механизма действия препарата, мы используем либо «правило 48 часов», либо «правило 72 часов»
«Правило 48 часов» заключается в том, что мы оцениваем клинические результаты применения антибиотика не ранее, чем через 48 часов, а именно на 3-и сутки. Мы четко должны видеть положительную динамику в виде снижения температуры и интоксикации на фоне приема антибактериальных препаратов. Это правило используется при применении бактерицидных препаратов.
«Правило 72 часов» – ровно тоже самое, но для препаратов с бактериостатическим эффектом (ванкомицин, линезолид, тетрациклиновый ряд и т. п.) – раньше они просто не набирают полную силу, и это может быть неправильно расценено как неэффективная терапия. Для отдельных препаратов (например, ванкомицина), критерии оценки стоит отложить до пятых суток.
6. Критерии окончания АБТ
Общим правилом для прекращения приема антимикробных препаратов является наступление явного клинического улучшения, определяемого на основании субъективного мнения врача и объективных признаков, таких как:
- улучшение состояния пациента + температура тела < 37 °C в течение 24-48 часов
- исключение для нейтропении – температура тела < 37 °C в течение 5 суток (это очень обобщенно, на деле надо читать руководства по лечению нейтропенических лихорадок)
Эти правила не являются абсолютными, и в большинстве случаев относятся к нетяжелым инфекциям, не требующим госпитализации. В случае тяжелых или внутрибольничных инфекций требуется строго индивидуальный подход к вопросу продолжения или отмены АБТ.
7. Что еще надо обязательно запомнить
Антибиотики, у которых бактерицидный эффект зависит от концентрации, т. е. скорость отмирания микроорганизмов под действием антибиотика прямо пропорциональна концентрации этого самого антибиотика. Сюда относятся фторхинолоны, аминогликозиды, метронидазол и азитромицин.
Антибиотики, чей бактерицидный эффект зависит от времени. Превышение их концентрации выше определенного уровня не сопровождается усилением бактерицидного эффекта. Сюда относятся все бета-лактамы, макролиды, кроме азиромицина, линкозамиды и гликопептиды.
Объяснять сей постулат очень долго и очень сложно, поэтому пока предлагаю принять его за аксиому.
На этом сегодня закончим, чтобы в дальнейшем использовать обсужденные сегодня термины и понятия.
