Vidal Logo СПРАВОЧНИК
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ПОИСК:

Эрлеада (Erleada) инструкция по применению

📜 Инструкция по применению Эрлеада
💊 Состав препарата Эрлеада
✅ Применение препарата Эрлеада
📅 Условия хранения Эрлеада
⏳ Срок годности Эрлеада

Сохраните у себя
Описание лекарственного препарата Эрлеада (Erleada)
Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем и подготовлено для печатного издания справочника Видаль 2021 года.
Дата обновления: 2020.11.20

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено и расфасовано:


JANSSEN ORTHO, LLC (Пуэрто-Рико)

Упаковка и выпускающий контроль качества:


JANSSEN-CILAG S.p.A. (Италия)
Код ATX: L02BB05 (Apalutamide)
Активное вещество: апалутамид (apalutamide)
Rec.INN зарегистрированное ВОЗ

Лекарственная форма


Эрлеада
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
рег. №: ЛП-005797 от 16.09.19 - Действующее

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Эрлеада


Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от слегка желтовато-зеленого до зеленовато-серого цвета, продолговатые, слегка двояковыпуклые, с гравировкой "AR 60" на одной стороне.

1 таб.
апалутамид60 мг

Вспомогательные вещества: гипромеллозы ацетата сукцинат, кремния диоксид коллоидный, кроскармеллоза натрия, целлюлоза микрокристаллическая тип 101, целлюлоза микрокристаллическая (силанизированная), магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: Опадрай® II 85F210036 зеленый (поливиниловый спирт, частично гидролизованный, титана диоксид, макрогол, тальк, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид черный).

120 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.

Фармако-терапевтическая группа: Противоопухолевое средство, антиандроген

Фармакологическое действие

Механизм действия

Апалутамид – селективный ингибитор андрогенового рецептора для приема внутрь, который напрямую связывается с лиганд-связывающим доменом андрогенового рецептора. Апалутамид препятствует ядерной транслокации андрогенового рецептора, ингибирует связывание с ДНК, нарушает опосредованную андрогеновым рецептором транскрипцию и не обладает активностью в качестве агониста андрогеновых рецепторов – отмечено в доклинических исследованиях. На моделях рака предстательной железы у мышей введение апалутамида приводило к снижению пролиферации опухолевых клеток и увеличению апоптоза, что сопровождалось значительной противоопухолевой активностью. Активность основного метаболита, N-дезметилапалутамида, составляла 1/3 от in vitro активности апалутамида.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

Влияние апалутамида в дозе по 240 мг 1 раз/сут на интервал QTc изучалось в открытом, неконтролируемом, многоцентровом исследовании интервала QT в одной группе из 45 участников с кастрационно-резистентным раком предстательной железы (РПЖ). Максимальное среднее изменение интервала QTcF по сравнению с исходным составило 12.4 мс (верхняя граница двустороннего 90% ДИ: 16.0 мс). При анализе взаимосвязи системной экспозиции и интервала QT было высказано предположение о зависимом от концентрации апалутамида и его активного метаболита удлинении интервала QTcF.

Фармакокинетика

На фоне многократного применения 1 раз/сут было отмечено пропорциональное дозе увеличение системных концентраций апалутамида (Сmax и AUC) в пределах доз от 30 до 480 мг. После применения препарата в дозе 240 мг 1 раз/сут достижение равновесных концентраций апалутамида было отмечено через 4 недели, а среднее отношение кумуляции в сравнении с однократным применением равнялось 5. При равновесном состоянии средние значения (CV%) Cmax и AUC для апалутамида составили 6 мкг/мл (28%) и 100 мкг×ч/мл (32%) соответственно. Суточные колебания плазменных концентраций апалутамида были небольшими со средним отношением между максимальной и минимальной концентрациями, равным 1.63. При повторном применении было отмечено увеличение видимого клиренса (CL/F), что, вероятно, связано с индукцией апалутамидом собственного метаболизма.

При равновесном состоянии средние значения (CV%) Cmax и AUC для основного активного метаболита, N-дезметилапалутамида, составили 5.9 мкг/мл (18%) и 124 мкг×ч/мл (19%) соответственно. Для N-дезметилапалутамида характерен горизонтальный профиль зависимости концентрации от времени при равновесном состоянии со средним отношением максимальной и минимальной концентраций, равным 1.27. Среднее (CV%) соотношение AUC метаболита/исходного препарата для N-дезметилапалутамида после многократного применения составило примерно 1.3 (21%). Исходя из системных концентраций, относительной активности и фармакокинетических свойств, вероятно, что N-дезметилапалутамид вносит вклад в клиническую активность апалутамида.

Всасывание

После приема препарата перорально медиана времени до достижения Cmax в плазме (Tmax) составила 2 ч (диапазон: от 1 до 5 ч). Средняя абсолютная биодоступность при пероральном приеме составила примерно 100%, что соответствует полному всасыванию апалутамида после приема препарата перорально.

Прием апалутамида здоровыми добровольцами натощак и после приема пищи с высоким содержанием жиров не сопровождался имеющими клиническое значение изменениями Cmax и AUC. После приема препарата с пищей было отмечено увеличение медианы времени до достижения Tmax примерно на 2 ч.

Распределение

Средний кажущийся Vd апалутамида при равновесном состоянии составляет примерно 276 л. Vd апалутамида превышает общий объем жидкости, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении.

Апалутамид и N-дезметилапалутамид на 96% и на 95% соответственно связаны с белками плазмы, связывание преимущественно происходит с альбумином плазмы и не зависит от концентрации.

Метаболизм

После однократного приема меченного 14C-апалутамида перорально в дозе 240 мг большая часть 14C-радиоактивности в плазме была обусловлена апалутамидом, активным метаболитом N-дезметилапалутамидом и неактивным производным карбоксильной кислоты, с которыми было связано соответственно 45%, 44% и 3% от общего значения 14C-AUC.

Метаболизм является основным путем элиминации апалутамида. Метаболизм преимущественно осуществляется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 с формированием N-дезметилапалутамида. В дальнейшем происходит метаболизм апалутамида и N-дезметилапалутамида с формированием неактивного производного карбоксильной кислоты под действием карбоксилэстеразы. Вклад изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 в метаболизм апалутамида составляет 58% и 13% после однократного применения, а при многократном применении при равновесном состоянии он составляет соответственно 40% и 37%.

Выведение

Апалутамид выводится, преимущественно в виде метаболитов, в основном с мочой. После однократного применения меченного радиоактивной меткой апалутамида перорально выведение 89% дозы происходило на протяжении вплоть до 70 дней после приема препарата. Выведение 65% дозы происходило с мочой (1.2% в виде исходного вещества, 2.7% в виде N-дезметилапалутамида), а 24% с калом (1.5% в виде исходного вещества, 2% в виде N-дезметилапалутамида).

После однократного приема значение CL/F апалутамида составило 1.3 л/ч с увеличением этого значения до 2 л/ч при равновесном состоянии с приемом препарата 1 раз/сут. Средний эффективный T1/2 апалутамида при равновесном состоянии составляет около 3 дней.

Особые популяции пациентов

Пациенты с нарушением функции почек и печени. Не было отмечено значимых различий фармакокинетики апалутамида и N-дезметилапалутамида у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60-89 мл/мин/1.73 м2) или нарушением функции почек средней степени (рСКФ 30-59 мл/мин/1.73 м2), нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлда-Пью) или нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлда-Пью), для возраста в диапазоне от 18 до 94 лет и для различных рас.

Потенциальное влияние нарушения функции почек тяжелой степени или последней стадии почечной недостаточности (рСКФ ≤ 29 мл/мин/1.73 м2) не было установлено в связи с недостаточным объемом данных. Для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) клинические и фармакокинетические данные недоступны.

Показания препарата Эрлеада

Для лечения взрослых мужчин:

  • неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (РПЖ) с высоким риском метастазов;
  • метастатический гормоночувствительный РПЖ в комбинации с андроген депривационной терапией (АДТ).

Режим дозирования

Препарат следует назначать и применять под регулярным наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний, и в специализированных отделениях.

Рекомендуемая доза препарата Эрлеада составляет 240 мг (4 таблетки по 60 мг), препарат принимают внутрь 1 раз/сут. Таблетки следует проглатывать целиком. Препарат Эрлеада можно принимать независимо от приема пищи. В период лечения пациентам, которым не была проведена хирургическая кастрация, необходимо выполнять медикаментозную кастрацию аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ).

Коррекция дозы

Если у пациента отмечается токсичность ≥ 3 степени или непереносимость, следует приостановить прием до тех пор, пока симптоматика не улучшится до степени ≤ 1 или исходного уровня, затем следует возобновить прием в той же дозе или, при необходимости, в сниженной дозе (180 или 120 мг).

Пропуск дозы

Если пациент пропустил дозу, ее необходимо принять как можно быстрее в этот же день; на следующий день следует соблюдать обычный режим приема. Пациенту не следует принимать дополнительное количество таблеток для коррекции пропущенной дозы.

Отдельные группы пациентов

Дети до 18 лет. Безопасность и эффективность препарата Эрлеада у детей не установлена. Нет значимых данных об использовании препарата Эрлеада у пациентов в возрасте до 18 лет.

Пожилые пациенты (65 лет и старше). Из 1327 пациентов, получавших препарат Эрлеада в клинических исследованиях, 19% были младше 65 лет, 41% были в возрасте от 65 до 74 лет, 40% – 75 лет и старше. Значимых различий по безопасности или эффективности между этими пациентами и пациентами более младшего возраста обнаружено не было.

Нарушение функции почек. Специального исследования препарата Эрлеада у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Основываясь на данных фармакокинетического анализа в клинических исследованиях у субъектов с кастрационно-резистентным РПЖ и здоровых субъектов, можно утверждать, что не наблюдалось значимых различий в отношении системных уровней у субъектов с изначально наблюдаемым нарушением функции почек легкой или умеренной степени (СКФ от 30 до 89 мл/мин/1.73 м2) по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин/1.73 м2). Для пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени коррекция дозы не требуется. Нет данных для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной почечной недостаточностью (СКФ≤ 29 мл/мин/1.73 м2).

Нарушение функции печени. В специальном исследовании по изучению нарушений функции печени сравнивались системные уровни апалутамида и N-дезметилапалутамида у субъектов с исходным нарушением функции печени легкой или умеренной степени (класс A или B по классификации Чайлда-Пью, соответственно) в сравнении со здоровыми участниками с нормальной функцией печени. Системные уровни апалутамида и N-дезметилапалутамида были сходны у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени не требуется. Данных по пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по классификации Чайлда-Пью) нет.

Побочное действие

Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются: утомляемость (26%), кожная сыпь (26% любой степени и 6% 3 или 4 степени), артериальная гипертензия (22%), приливы (18%), артралгия (17%), диарея (16%), падения (13%) и снижение массы тела (13%). Другими важными нежелательными реакциями являются переломы (11%) и гипотиреоз (8%).

Нежелательные реакции, наблюдаемые во время клинических исследований, приведены в таблице ниже и разделены на группы по частоте. По частоте реакции классифицируются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100-<1/10); нечасто (≥1/1000-<1/100); редко (≥1/10000-<1/1000); очень редко (<1/10 000) и с неизвестной частотой (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 1. Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях

Класс системы органовНежелательная реакция и частота
Со стороны эндокринной системыЧасто: гипотиреоз*
Со стороны обмена веществ и питанияЧасто: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия
Со стороны нервной системыЧасто: дисгевзия
Нечасто: судороги (см. Особые указания)
Со стороны сердцаЧасто: ИБС§
Неизвестно: удлинение интервала QT (см. Особые указания, Лекарственное взаимодействие)
Со стороны сосудовОчень часто: приливы, артериальная гипертензия
Со стороны желудочно-кишечного трактаОчень часто: диарея
Со стороны кожи и подкожных тканейОчень часто: кожная сыпь**
Часто: зуд
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной тканиОчень часто: перелом+, артралгия
Часто: мышечный спазм
Общие расстройстваОчень часто: утомляемость
Лабораторные и инструментальные данныеОчень часто: снижение массы тела
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляцийОчень часто: случаи падения

* Включает гипотиреоз, повышение тиреотропного гормона в крови, снижение тироксина, аутоиммунный тиреоидит, снижение уровня свободного тироксина, снижение уровня трийодтиронина.

** См. "Кожная сыпь" в разделе "Описание отдельных нежелательных реакций".

+ Наблюдались у пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным РПЖ. Включает перелом ребра, поясничный перелом позвоночника, компрессионный перелом позвоночника, перелом позвоночника, перелом стопы, перелом тазобедренного сустава, перелом плечевой кости, перелом грудного отдела позвоночника, перелом верхней конечности, перелом крестца, перелом руки, перелом лонной кости, перелом вертлужной впадины, перелом лодыжки, компрессионный перелом, перелом хрящевой части ребра, перелом лицевой кости черепа, перелом нижней конечности, остеопоротический перелом, перелом костей запястья, отрывной перелом, перелом малоберцовой кости, перелом копчиковой кости, перелом костей таза, перелом лучевой кости, перелом грудины, стресс перелом, травматический перелом, перелом шейного отдела позвоночника, перелом шейки бедра, перелом большеберцовой кости (см. ниже "Падения и переломы").

§ Наблюдались у пациентов с метастатическим гормоночувствительным РПЖ. Включает стенокардию, инфаркт миокарда, острый инфаркт миокарда, окклюзию коронарной артерии, стеноз коронарной артерии, острый коронарный синдром, атеросклероз коронарной артерии, патологические результаты ЭКГ с нагрузкой, ишемию миокарда.

Описание отдельных нежелательных реакций

Кожная сыпь

Кожная сыпь, связанная с применением Эрлеады, чаще всего описывалась, как макулярная или макулопапулезная сыпь. Кожная сыпь включает сыпь, макуло-папулезную сыпь, генерализованную сыпь, крапивницу, зудящую сыпь, макулезную сыпь, конъюнктивит, многоформную эритему, папулезную сыпь, шелушение кожи, сыпь на половых органах, эритематозную сыпь, стоматит, лекарственную сыпь, язвенный стоматит, пустулезную сыпь, волдыри, папулы, пемфигоид, эрозию кожи, дерматит и везикулярную сыпь. Нежелательные реакции в виде кожной сыпи отмечались у 26% пациентов, получавших Эрлеаду. Сыпь 3 степени тяжести (определенная как покрывающая > 30% всей площади поверхности тела) была отмечена у 6% пациентов.

Медиана дней до появления кожной сыпи составила 83 дня. У 78% пациентов сыпь разрешалась в среднем за 78 дней. Лекарственные средства для коррекции сыпи включали местные формы кортикостероидов, пероральные антигистаминные препараты, и 19% пациентов получали системные кортикостероиды. Среди пациентов с кожной сыпью временно прекратили прием препарата 28% и снизили дозы препарата – 14% (см. "Режим дозирования" - Коррекция дозы). Кожная сыпь рецидивировала у 59% пациентов, у которых препарат был применен повторно после временного прекращения терапии. Прием препарата Эрлеада из-за кожной сыпи был прекращен у 7% пациентов.

Падения и переломы

В клиническом исследовании ARN-509-003 переломы отмечались у 11.7% пациентов, получавших препарат Эрлеада, и у 6.5% пациентов, получавших плацебо. У половины пациентов были зарегистрированы случаи падения в течение 7 дней до перелома в обеих группах лечения. Случаи падения наблюдались у 15.6% пациентов, получавших препарат Эрлеада, и у 9.% пациентов, получавших плацебо (см. "Особые указания").

Гипотиреоз

Гипотиреоз, по результатам исследования тиреотропного гормона (ТТГ) через каждые 4 месяца, был зарегистрирован у 8% пациентов, получавших препарат Эрлеада, и у 2% пациентов, получавших плацебо.Отсутствовали нежелательные явления 3 или 4 степени тяжести. Развитие гипотиреоза наблюдалось у 30% пациентов, уже получавших заместительную терапию гормонами щитовидной железы, в группе препарата Эрлеада и у 3% пациентов в группе плацебо. У пациентов без заместительной гормональной терапии гипотиреоз развивался у 7% пациентов, получавших препарат Эрлеада, и у 2% пациентов, получавших плацебо. Заместительную терапию гормонами щитовидной железы или коррекцию дозы препарата необходимо начать при наличии клинических показаний (см. "Лекарственное взаимодействие").

Противопоказания к применению

  • повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата;
  • тяжелое нарушение функции почек;
  • тяжелое нарушение функции печени;
  • женщины детородного возраста, беременные женщины;
  • детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с риском развития судорог или с судорогами в анамнезе, с риском падений и переломов; совместное применение с препаратами-субстратами изоферментов CYP3A4 (например, дарунавир, фелодипин, мидазолам, симвастатин), CYP2C19 (например, диазепам, омепразол), CYP2C9 (например, варфарин, фенитоин), УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT) (например, левотироксин, вальпроевая кислота), с препаратами-субстратами транспортеров P-гликопротеина (P-gp) (например, колхицин, дабигатран этексилат, дигоксин), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или транспортного полипептида органического аниона 1B1 (ОАTP1B1) (например, лапатиниб, метотрексат, розувастатин, репаглинид), с антикоагулянтом, метаболизируемым CYP2C9 (таким как варфарин или аценокумарол); у пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, возникшими в течение последних 6 месяцев; у пациентов с удлиненным интервалом QT в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные препараты, которые могут удлинять интервал QT (см. "Особые указания").

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Препарат Эрлеада не следует применять при беременности и в случае возможности ее возникновения. Информация о механизме действия позволяет предполагать, что прием препарата Эрлеада во время беременности может неблагоприятно отразиться на состоянии плода. Данных об использовании препарата Эрлеада в период беременности недостаточно. Исследований влияния препарата Эрлеада на репродуктивную функцию и развитие плода у животных не проводилось.

Контрацепция

Препарат Эрлеада может оказывать повреждающее действие на развивающийся плод. Пациенты, имеющие половые контакты со способными к деторождению партнершами, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего лечения, а также в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли апалутамид или его метаболиты в грудное молоко, оказывает ли он воздействие на здоровье детей при грудном вскармливании или на выработку молока матерью.

Фертильность

В исследовании на животных показано, что препарат Эрлеада может снизить фертильность у мужчин с активной репродуктивной функцией.

Применение при нарушениях функции печени

Тяжелое нарушение функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

Тяжелое нарушение функции почек.

Применение у детей

Противопоказано применения у пациентов в возрасте до 18 лет.

Применение у пожилых пациентов

Значимых различий по безопасности или эффективности между пациентами старше 65 лет и пациентами более младшего возраста обнаружено не было.

Особые указания

Судороги

Препарат Эрлеада не рекомендуется пациентам с судорогами в анамнезе или другими предрасполагающими факторами, в частности, черепно-мозговой травмой, недавно перенесенным инсультом (в течение одного года), первичными опухолями головного мозга или метастазами в мозгу. Если на фоне применения препарата Эрлеада развиваются судороги, применение препарата должно быть окончательно прекращено. Риск возникновения судорог выше у пациентов, получающих дополнительные препараты, снижающие порог судорожной активности.

В двух рандомизированных исследованиях (SPARTAN и TITAN) судороги отмечались у 0.4% пациентов, получавших препарат Эрлеада, и у 0.2% пациентов, получавших плацебо. В этих исследованиях исключались пациенты с судорогами в анамнезе или предрасполагающими факторами к ним.

Клинический опыт возобновления применения Эрлеады у пациентов, у которых наблюдались судороги, отсутствует.

Падения и переломы у пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным РПЖ

В рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным РПЖ, получавших Эрлеаду, (SPARTAN), были отмечены случаи падений и переломов (см. "Побочное действие"). Необходимо оценивать риск падений и переломов перед началом применения препарата Эрлеада, контролировать состояние пациентов во время лечения, а также необходимо рассмотреть возможность использования специализированных препаратов для костной ткани.

Ишемические сердечно-сосудистые явления у пациентов с метастатическим гормоночувствительным РПЖ

В рандомизированном исследовании у пациентов с метастатическим гормоночувствительным РПЖ (TITAN) сердечно-сосудистые ишемические события отмечались у 4% пациентов, получавших препарат Эрлеада, и у 2% пациентов, получавших плацебо. По 2 пациента в каждой группе умерли в связи с ишемическим явлением со стороны сердечно-сосудистой системы. У большинства пациентов в исследовании TITAN отмечались факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы.

У пациентов с метастатическим гормоночувствительным РПЖ необходимо отслеживать проявления ИБС и осуществлять их ведение с учетом факторов сердечно-сосудистого риска, в частности, наличия гипертензии, сахарного диабета или дислипидемии, в соответствии со стандартом лечения.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Апалутамид является мощным индуктором ферментов и может являться причиной снижения эффективности многих широко используемых лекарственных препаратов (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Поэтому до начала лечения апалутамидом следует проанализировать применение сопутствующих лекарственных препаратов. Следует избегать одновременного применения Эрлеады с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или переносчиков, если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента, и если коррекция дозы не может быть легко выполнена на основе контроля за эффективностью или концентрацией в плазме.

Следует избегать совместного применения Эрлеады с варфарином и кумариноподобными антикоагулянтами. Если Эрлеада назначается совместно с антикоагулянтом, метаболизирующимся CYP2C9 (таким как варфарин или аценокумарол), следует проводить дополнительный мониторинг МНО (см. "Лекарственное взаимодействие").

Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания

Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, возникшими в течение последних 6 месяцев, включая тяжелую/нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, артериальные или венозные тромбоэмболические явления (например, тромбоэмболию легочной артерии, нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторные ишемические атаки), или клинически значимые желудочковые аритмии, были исключены из клинических исследований. Поэтому безопасность применения Эрлеады у этих пациентов не установлена. При назначении Эрлеады необходимо проверять пациентов на наличие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия или другие сердечно-метаболические нарушения (см. "Побочное действие"). Данные патологические состояния следует лечить по необходимости, после начала применения препарата Эрлеада, согласно установленному протоколу лечения.

Антиандрогенная терапия может увеличивать интервал QT

У пациентов с удлиненным интервалом QT в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные препараты, которые могут удлинять интервал QT (см. "Лекарственное взаимодействие"), необходимо оценивать отношение пользы и риска, включая вероятность возникновения тахикардии типа "пируэт", до начала терапии препаратом Эрлеада.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата Эрлеада на способность к управлению транспортными средствами или работать с механизмами не проводились. Нет сведений, что препарат Эрлеада влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Учитывая профиль побочных эффектов, в т.ч. возникновение судорог, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы: при дозе 480 мг 1 раз/сут (в 2 раза выше рекомендованной суточной дозы) дозолимитирующей токсичности отмечено не было.

Лечение: специфический антидот апалутамида отсутствует. При развитии передозировки необходимо прекратить прием препарата Эрлеада и начать общее поддерживающее лечение до уменьшения явлений клинической токсичности или ее разрешения.

Лекарственное взаимодействие

Метаболизм апалутамида и образование его активного метаболита, N-десметилапалутамида, опосредованы в равновесном состоянии как изоферментом CYP2C8, так и CYP3A4 в одинаковой степени. Клинически значимых изменений в их общей экспозиции в результате взаимодействия препарата с ингибиторами или индукторами изофермента CYP2C8 или CYP3A4 не ожидается. Апалутамид является индуктором ферментов и переносчиков и может быть причиной увеличения выведения многих широко используемых лекарственных средств.

Влияние других лекарственных средств на экспозицию апалутамида

Ингибиторы изофермента CYP2C8

Изофермент CYP2C8 играет роль в выведении апалутамида и в образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия наблюдалось снижение Cmax апалутамида на 21% и увеличение AUC на 68% при совместном приеме однократной дозы 240 мг препарата Эрлеада с гемфиброзилом (мощным ингибитором изофермента CYP2C8). Для активного вещества (суммарного показателя для апалутамида и скорректированного с учетом мощности активного метаболита) Cmax снизилась на 21%, в то время как AUC увеличилась на 45%. Нет необходимости в коррекции начальной дозы в случае совместного применения Эрлеады с мощным ингибитором изофермента CYP2C8 (например, гемфиброзил, клопидогрел), однако следует рассматривать возможность снижения дозы препарата Эрлеада исходя из его переносимости (см. "Режим дозирования" - Коррекция дозы). Предполагается, что слабые или умеренные ингибиторы изофермента CYP2C8 не оказывают влияния на фармакокинетику апалутамида.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Изофермент CYP3A4 играет роль в выведении апалутамида и в образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия наблюдалось снижение Cmax апалутамида на 22% с сохранением AUC на прежних уровнях при совместном приеме однократной дозы 240 мг препарата Эрлеада с итраконазолом (мощным ингибитором CYP3A4). Для активного вещества (суммарного показателя для апалутамида и скорректированного с учетом мощности активного метаболита) Cmax снизилась на 22% с сохранением AUC на прежнем уровне. Нет необходимости в коррекции начальной дозы в случае совместного применения Эрлеады с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), однако следует рассматривать возможность снижения дозы препарата Эрлеада исходя из его переносимости (см. "Режим дозирования" - Коррекция дозы). Предполагается, что слабые или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 не оказывают влияния на фармакокинетику апалутамида.

Индукторы изофермента CYP3A4 или CYP2C8

Эффекты индукторов изоферментов CYP3A4 или CYP2C8 на фармакокинетику апалутамида в исследованиях in vivo не оценивались. Основываясь на результатах исследования по взаимодействию с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и CYP2C8, индукторы CYP3A4 или CYP2C8, как ожидается, не будут иметь клинически значимых эффектов на фармакокинетику апалутамида и действующего вещества, поэтому при совместном применении Эрлеады с индукторами CYP3A4 или CYP2C8 не требуется коррекция дозы.

Влияние апалутамида на экспозицию других лекарственных средств

Апалутамид является мощным индуктором ферментов и увеличивает синтез многих ферментов и переносчиков; поэтому ожидается взаимодействие апалутамида со многими распространенными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или переносчиков. Снижение их концентрации в плазме может быть существенным и приводить к потере или снижению клинического эффекта. Существует также риск повышенного образования активных метаболитов.

Влияние апалутамида на ферменты, метаболизирующие лекарственные средства

Исследования in vitro показали, что апалутамид и N-дезметилапалутамид являются умеренными или мощными индукторами изоферментов CYP3A4 и CYP2B6, умеренными ингибиторами изоферментов CYP2B6 и CYP2C8 и слабыми ингибиторами изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Апалутамид и N-дезметилапалутамид не влияют на изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 в терапевтически значимых концентрациях. Влияние апалутамида на субстраты изофермента CYP2B6 не было оценено in vivo, и конечный результат в настоящее время неизвестен. Когда субстраты изофермента CYP2B6 (например, эфавиренз) применяются совместно с Эрлеадой, должны проводиться контроль за нежелательными реакциями и оцениваться потеря эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме.

У человека апалутамид является мощным индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 и слабым индуктором изофермента CYP2C9. В исследовании лекарственного взаимодействия с использованием "коктейльного" подхода совместный прием препарата Эрлеада с однократным пероральным приемом чувствительных субстратов CYP приводил к снижению AUC мидазолама (субстрата CYP3A4) на 92%, снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19) на 85% и снижению AUC S-варфарина (субстрата CYP2C9) на 46%. Препарат Эрлеада не вызывал клинически значимого воздействия на субстрат CYP2C8. Совместный прием препарата Эрлеада с лекарственными препаратами, которые метаболизируются в основном изоферментами CYP3A4 (например, дарунавир, фелодипин, мидазолам, симвастатин), CYP2C19 (например, диазепам, омепразол) или CYP2C9 (например, варфарин, фенитоин), может привести к ослаблению действия этих препаратов. По возможности рекомендуется заменить эти препараты, либо осуществлять контроль на предмет снижения их эффективности, если терапию решено продолжать. При совместном приеме препарата Эрлеада с варфарином следует контролировать уровень МНО.

Индукция изофермента CYP3A4 апалутамидом позволяет предполагать, что УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УДФ-ГТ) также можно индуцировать посредством активации ядерного прегнан-Х-рецептора (PXR). Совместный прием препарата Эрлеада с препаратами, которые являются субстратами УДФ-ГТ (например, левотироксин, вальпроевая кислота), может привести к снижению системных уровней этих препаратов. При совместном применении препарата Эрлеада с субстратами УДФ-ГТ должна оцениваться потеря эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме.

Влияние апалутамида на транспортеры лекарственных средств

Показано, что апалутамид является слабым индуктором P-гликопротеина (P-gp), белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органический анион 1B1 (OATP1B1). Исследование лекарственного взаимодействия с использованием "коктейльного" подхода показало, что совместный прием препарата Эрлеада с однократными пероральными дозами чувствительных субстратов транспортеров привел к снижению AUC фексофенадина (субстрата P-gp) на 30% и снижению AUC розувастатина (субстрата BCRP/OATP1B1) на 41%, но не повлиял на Cmax. Совместный прием препарата Эрлеада с препаратами, которые являются субстратами P-gp, BCRP или OATP1B1, может привести к ослаблению действия этих препаратов. При совместном приеме препарата Эрлеада с субстратами P-gp, BCRP или OATP1B1 необходимо оценивать потерю эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме.

Исходя из данных in vitro, нельзя исключить ингибирование апалутамидом и его N-дезметильным метаболитом органического катионного транспортера 2 (OCT2), транспортера органического аниона 3 (OAT3) и белков экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE). Ингибирования in vitro органического анионного транспортера 1 (OAT1) не наблюдалось.

Аналог гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ)

У пациентов с метастатическим гормоночувствительным РПЖ, получавших лейпрорелина ацетат (аналог ГнРГ), одновременное применение с препаратом Эрлеада не оказывало явного эффекта на экспозицию лейпрорелина в равновесном состоянии.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

Поскольку антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT, одновременное применение препарата Эрлеада с другими лекарственными препаратами, в отношении которых известно, что они удлиняют интервал QT или способны вызывать возникновение пируэтной тахикардии, такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики (например, галоперидол) и т.д., должно быть тщательно оценено (см. "Особые указания").

Дети

Исследования по лекарственному взаимодействию проводились только среди взрослых.

Условия хранения препарата Эрлеада

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С в оригинальной упаковке (флакон).

Срок годности препарата Эрлеада

Срок годности - 2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия реализации

Препарат отпускается по рецепту.
CP-176131

Контакты для обращений

ЯНССЕН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПОДРАЗДЕЛЕНИЕ ООО "ДЖОНСОН & ДЖОНСОН"


ЯНССЕН,
фармацевтическое подразделение
ООО "Джонсон&Джонсон"

121614 Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 2
Тел.: +7 (495) 755-83-57
Факс: +7 (495) 755-83-58

Сохраните у себя
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата - используйте данный код

X

Вход для специалистов
Неверный логин или пароль