Джентадуэто^® (Jentadueto)

Комбинированный гипогликемический препарат для приема внутрь.

Линаглиптин

Ингибитор фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), который участвует в инактивации гормонов инкретинов - глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ТИП). Эти гормоны быстро разрушаются ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4). Оба эти инкретина участвуют в поддержании концентрации глюкозы на физиологическом уровне. Базальная концентрация ГПП-1 и ГИП в течение суток низкая, она быстро повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию β-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Линаглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации концентрации глюкозы крови. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает in vitro в 10 000 раз большей селективностью по отношению к ДПП-4 по сравнению с ферментами ДПП-8 или ДПП-9.

Метформин

Бигуанид, обладает гипогликемическим эффектом, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в плазме. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и поэтому его прием не приводит к гипогликемии. Метформину свойственны три механизма действия: снижение синтеза глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза; повышение чувствительности периферических рецепторов к инсулину и утилизации глюкозы клетками; замедление всасывания глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов известных в настоящее время мембранных переносчиков глюкозы. Оказывает благоприятное влияние на метаболизм липидов: уменьшает концентрацию общего холестерина, холестерина в составе ЛПНП и триглицеридов.

Линаглиптин+метформин

Применение линаглиптина совместно с метформином приводило к значимому снижению гликированного гемоглобина (HbA1c) (на 0.64% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 8%). Применение линаглиптина совместно с метформином также приводило к существенному снижению концентрации глюкозы в плазме натощак.

Применение линаглиптина совместно с метформином и производными сульфонилмочевины приводило к значимому снижению HbA1c (на 0.62% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 8.14%). Применение линаглиптина совместно с метформином и производными сульфонилмочевины также приводило к существенному снижению концентрации глюкозы в плазме натощак.

Применение линаглиптина совместно с метформином и инсулином приводило к значимому снижению HbA1c (на 0.68% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 8.28%).

Применение линаглиптина с метформином приводило к сопоставимому, по сравнению с применением глимепирида с метформином, снижению HbA1c. Частота развития гипогликемии в группе, принимающей линаглиптин, была значительно ниже, чем в группе, принимающей глимепирид (7.5% и 36.1% соответственно).

Применение линаглиптина совместно с метформином приводило также к снижению массы тела на 1.39 кг (применение глимепирида приводило к повышению массы тела на 1.29 кг).

Исследования биоэквивалентности, проводившиеся у здоровых добровольцев, показали, что препарат биоэквивалентен отдельно применяемым линаглиптину и метформину.

Применение препарата в дозе 2.5 мг+1000 мг вместе с пищей не приводило к изменению фармакокинетических показателей линаглиптина. AUC метформина не изменялась, однако средняя С_max метформина в случае применения препарата с пищей снижалась на 18%. В случае применения препарата вместе с пищей наблюдалось увеличение времени достижения С_max метформина в сыворотке крови на 2 ч. Клиническая значимость этих изменений маловероятна.

Линаглиптин

После приема внутрь в дозе 5 мг у здоровых добровольцев быстро всасывался, С_max в плазме достигалась через 1.5 ч. Концентрация линаглиптина в плазме снижалась, как минимум, в две фазы, терминальный Т_1/2 препарата длительный (более 100 ч). Т_1/2, определявшийся после многократного приема внутрь линаглиптина в дозе 5 мг, составлял приблизительно 12 ч. В случае приема линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз/сут C_ss в плазме достигалась после третьей дозы. После приема линаглиптина в дозе 5 мг значение AUC в период равновесной плазменной концентрации увеличивалось по сравнению со значением AUC после приема первой дозы приблизительно на 33%. Межиндивидуальные и внутрииндивидуальные коэффициенты вариации для AUC линаглиптина - небольшие (соответственно 12.6% и 28.5%).

С увеличением дозы линаглиптина значение AUC в плазме увеличивалось в менее пропорциональной степени. Фармакокинетика линаглиптина у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в основном, сходна.

Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет около 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не приводит к клинически значимому влиянию на фармакокинетику препарата.

Средний V_d после однократного в/в введения линаглиптина в дозе 5 мг у здоровых добровольцев составлял около 1110 л, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от концентрации препарата. При концентрации 1 нмоль/л, связывание составляет около 99%, а при увеличении концентрации линаглиптина до ≥30 нмоль/л связывание уменьшается до 75-89%, что отражает насыщение связи препарата с ДПП-4 по мере увеличения концентрации линаглиптина. При высокой концентрации линаглиптина, когда связывание с ДПП-4 достигает максимума, 70-80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы, а 20-30% препарата находится в свободном состоянии.

Идентифицирован один основной метаболит линаглиптина. Этот метаболит не обладает фармакологической активностью и не влияет на ингибирующую активность линаглиптина в отношении ДПП-4.

После применения меченного изотопом линаглиптина [¹⁴С] внутрь у здоровых добровольцев в течение 4 дней выводилось около 85% дозы, через кишечник выводилось, примерно, 80%, а почками - 5%. Почечный клиренс составлял примерно 70 мл/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

В период равновесной плазменной концентрации у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести и у здоровых добровольцев воздействие линаглиптина было сходным. У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести отмечалось умеренное по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (приблизительно в 1.7 раз и 1.4 раза соответственно) увеличение воздействия линаглиптина. В ходе гемодиализа и перитонеального диализа не ожидается клинически значимого выведения линаглиптина. У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы линаглиптина не требуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC и С_max линаглиптина были сходны со значениями AUC и С_max у пациентов с нормальной функцией печени. Коррекции дозы линаглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Метформин

После приема метформина внутрь С_max достигается через 2.5 ч. Абсолютная биодоступность метформина в дозе 500 мг и 850 мг после его приема внутрь составляла примерно 50-60%. После приема препарата внутрь неабсорбировавшаяся часть препарата, около 20-30%, выводилась через кишечник. Метформину свойственна нелинейная фармакокинетика всасывания. При применении метформина в рекомендуемых дозах C_ss в плазме достигается в течение 24-48 ч и, как правило, составляет менее 1 мкг/мл. Пища уменьшает степень всасывания метформина и несколько замедляет скорость его абсорбции.

Связывание метформина с белками плазмы незначительно. Средний V_d варьирует от 63 до 276 л.

Метформин подвергается метаболизму в очень слабой степени. Метформин выводится почками в неизмененном виде. У человека метаболиты препарата не идентифицированы.

Почечный клиренс метформина превышает 400 мл/мин, что указывает на выведение препарата путем активной канальцевой секреции. После приема препарата внутрь Т_1/2 составляет примерно 6.5 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

В случае нарушения функции почек почечный клиренс препарата уменьшается пропорционально КК, поэтому Т_1/2 удлиняется, что приводит к увеличению концентрации метформина в плазме.

Пациентам с сахарным диабетом 2 типа в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям с целью улучшения гликемического контроля в тех случаях, когда целесообразно одновременное применение линаглиптина и метформина (у пациентов, лечение которых одним метформином недостаточно эффективно, или у пациентов, которые уже получают с хорошим эффектом комбинацию линаглиптина и метформина в виде отдельных препаратов); в комбинации с препаратами сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия) в дополнение к диете и физическим упражнениям пациентам, у которых применение метформина и производных сульфонилмочевины в максимальных переносимых дозах недостаточно эффективно; в комбинации с инсулином (тройная комбинированная терапия) в дополнение к диете и физическим упражнениям пациентам, у которых применение метформина и инсулина не обеспечивает адекватного гликемического контроля.

Препарат применяют внутрь, во время еды с целью уменьшения нежелательных явлений со стороны ЖКТ, вызываемых метформином.

Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг+500 мг, 2.5 мг+850 мг или 2.5 мг+1000 мг 2 раза/сут. Дозу необходимо подбирать индивидуально на основе текущего режима лечения пациента, его эффективности и переносимости.

Максимальная рекомендуемая суточная доза препарата составляет 5 мг линаглиптина и 2000 мг метформина.

При пропуске дозы препарат следует принять сразу после того, как пациент вспомнит об этом. Не следует одновременно принимать двойную дозу.

У пациентов с неадекватным контролем сахарного диабета на фоне применения метформина в максимально переносимых дозах препарат обычно рекомендуется применять таким образом, чтобы доза линаглиптина составляла 2.5 мг 2 раза/сут (суточная доза 5 мг), а доза метформина оставалась без изменения.

При переводе с совместного применения линаглиптина и метформина на ту же фиксированную комбинацию препарат рекомендуется применять таким образом, чтобы дозы линаглиптина и метформина оставались без изменения.

У пациентов с неадекватным контролем сахарного диабета на фоне двойной комбинированной терапии с применением максимально переносимых доз метформина и производного сульфонилмочевины, препарат обычно рекомендуется применять таким образом, чтобы доза линаглиптина составляла 2.5 мг 2 раза/сут (суточная доза 5 мг), а доза метформина оставалась без изменения. При применении препарата в комбинации с производным сульфонилмочевины для уменьшения риска гипогликемии может потребоваться более низкая доза производного сульфонилмочевины.

У пациентов с неадекватным контролем сахарного диабета на фоне двойной комбинированной терапии с применением инсулина и максимально переносимой дозы метформина комбинированный препарат обычно рекомендуется применять таким образом, чтобы доза линаглиптина составляла 2.5 мг 2 раза/сут (суточная доза 5 мг), а доза метформина оставалась без изменения. При применении препарата в комбинации с инсулином для уменьшения риска гипогликемии может потребоваться более низкая доза инсулина.

Применение препарата противопоказано у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (КК <60 мл/мин).

Применение препарата противопоказано у пациентов с печеночной недостаточностью.

Поскольку метформин выводится почками, а пожилым пациентам свойственна тенденция к снижению функции почек, у пациентов пожилого возраста, принимающих препарат, необходимо регулярно контролировать функцию почек.

Коррекции дозы линаглиптина в зависимости от ИМТ, пола, возраста и расы не требуется.

Общая частота нежелательных явлений у пациентов, получавших комбинацию линаглиптина и метформина или плацебо в клинических исследованиях была сходной.

Нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов, которые получали комбинацию линаглиптина и метформина (объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований)

Аллергические реакции: гиперчувствительность*.

Со стороны дыхательной системы: кашель*, назофарингит*.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита**, диарея**, тошнота**, рвота**; панкреатит*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд**.

* Побочные эффекты, зафиксированные также при монотерапии линаглиптином.

** Побочные эффекты, зафиксированные также при монотерапии метформином.

Дополнительные нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов, которые получали трехкомпонентную терапию линаглиптином, метформином и производными сульфонилмочевины

Гипогликемия. Ни один эпизод гипогликемии не был классифицирован как тяжелый.

Дополнительные нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов, которые получали трехкомпонентную терапию линаглиптином, метформином и инсулином

Гипогликемия. Однако частота развития гипогликемии была сопоставима с группой, где применялась комбинированная терапия плацебо, метформином, инсулином.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось у пациентов, получавших монотерапию метформином

Со стороны нервной системы: нарушения вкусовых ощущений.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, гепатит, изменения функциональных проб печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: эритема.

Аллергические реакции: крапивница.

Со стороны обмена веществ: лактацидоз. Длительное лечение метформином сопровождалось снижением всасывания витамина В₁₂, которое в очень редких случаях могло приводить к клинически значимому дефициту витамина В₁₂, например, к мегалобластной анемии.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось у пациентов, получавших комбинированную терапию линаглиптином (в дозе 5 мг/сут) и инсулином

Со стороны дыхательной системы: назофарингит.

Аллергические реакции: гиперчувствительность.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит, запор.

Постмаркетинговый опыт применения

Аллергические реакции: ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь.

Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома; почечная недостаточность или нарушения функции почек (КК менее 60 мл/мин); острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек (дегидратация (при диарее, рвоте), тяжелые инфекционные заболевания, шок); клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в т.ч. сердечная или дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда); печеночная недостаточность, нарушение функции печени; лактацидоз (в т.ч. в анамнезе); острая алкогольная интоксикация; хронический алкоголизм; обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии; применение в течение менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества; соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут); возраст до 18 лет (из-за недостаточности данных по эффективности и безопасности); беременность и период лактации; (из-за недостаточности данных по эффективности и безопасности); повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

С осторожностью: при панкреатите в анамнезе; пациентам в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактацидоза.

Доклинические исследования не выявили тератогенного действия. Применение препарата противопоказано для лечения сахарного диабета во время планирования беременности и в период беременности. В течение беременности необходимо применение инсулина, который позволяет поддерживать концентрацию глюкозы в крови на близком к норме уровне, тем самым снижая риск развития у плода нарушений, обусловленных повышенным содержанием глюкозы.

Метформин выделяется с грудным молоком. Неизвестно, проникает ли линаглиптин в грудное молоко. Применение препарата противопоказано в период грудного вскармливания.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактацидоза.

В случае монотерапии линаглиптином частота гипогликемии была сопоставима с эффектом плацебо. В клинических исследованиях линаглиптина, применявшегося в комбинации с препаратами, которые, как считается, не вызывают гипогликемию (метформин, тиазолидиндионы), частота гипогликемии, отмечавшейся у пациентов при применении линаглиптина или плацебо, была сходной.

Гипогликемия является известным осложнением производных сульфонилмочевины и инсулина. Поэтому при применении препарата в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином рекомендуется соблюдать осторожность, и принимать во внимание возможную целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины/инсулина.

Монотерапия метформином не вызывает гипогликемию, но это осложнение может развиться в случае снижения калорийности пищи, если значительные физические нагрузки не компенсируются поступлением дополнительных калорий, когда одновременно применяются другие гипогликемические препараты (например, производные сульфонилмочевины и инсулин) или этанол.

Лактацидоз - очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может возникнуть вследствие кумуляции метформина. Случаи лактацидоза у пациентов, получавших метформин, возникали, в основном, при сахарном диабете, сопровождавшемся выраженной почечной недостаточностью, а также при наличии таких факторов риска, как плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность и любые состояния, сопровождающиеся гипоксией. Риск лактацидоза следует принимать во внимание в случае развития таких неспецифических жалоб, как мышечные судороги, сопровождающиеся диспептическими расстройствами, болью в животе и выраженной астенией. Лактацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе и гипотермией с последующим развитием комы. Диагностическое значение имеют изменения лабораторных показателей - снижение pH крови, повышение концентрации лактата в плазме более 5 ммоль/л, увеличение дефицита анионов и повышение соотношения лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.

Поскольку метформин выводится почками, рекомендуется перед началом терапии и регулярно в последующем определять концентрацию креатинина в сыворотке крови: у пациентов с нормальной функцией почек, по крайней мере, ежегодно; у пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови, соответствующей ВГН, и у пожилых пациентов, минимум, 2-4 раза в год. У пожилых пациентов часто наблюдается бессимптомное снижение функции почек. Необходимо соблюдать особую осторожность в ситуациях, которые могут приводить к снижению функции почек, например, в случае начала гипотензивной диуретической терапии или применения НПВП.

Поскольку парентеральное введение йодсодержащих контрастных веществ для радиологических исследований может приводить к почечной недостаточности, применение метформина следует прекращать за 48 ч до начала проведения этих исследований. Применение метформина можно возобновлять через 48 ч после окончания этих исследований и только после получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии изменений.

Метформин следует отменить за 48 ч до планового хирургического вмешательства, осуществляющегося с использованием общей, спинальной или перидуральной анестезии. Применение препарата можно возобновить не ранее чем через 48 ч после хирургического вмешательства или после возобновления перорального питания, и только при условии получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии изменений.

У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. В случае подозрения на панкреатит прием препарата следует прекратить.

Применение линаглиптина приводило к значимому снижению HbA1c (на 0.64% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 7.8%). Применение линаглиптина также приводило к существенному уменьшению концентрации глюкозы в плазме натощак.

Применение линаглиптина совместно с метформином и инсулином приводило к значимому снижению HbA1c (на 0.81% по сравнению с плацебо в комбинации с метформином и инсулином; исходное значение HbA1c составляло около 8.13%).

Лечение линаглиптином не приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска. Первичная конечная точка (комбинация частоты возникновения или времени, проходившего до первого возникновения сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации в связи с нестабильной стенокардией) достигалась у пациентов, получавших линаглиптин, незначительно реже, чем в объединенной группе пациентов, получавших активные препараты сравнения и плацебо (относительный риск 0.78; 95% доверительный интервал 0.55; 1.12).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны быть предупреждены о риске развития гипогликемии в случае применения препарата в комбинации с другими гипогликемическими средствами (например, с препаратами сульфонилмочевины).

Линаглиптин

Линаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, дигоксина и пероральных контрацептивных средств, что соответствовало полученным в условиях in vivo данным о низкой способности к лекарственному взаимодействию с субстратами для изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, гликопротеина Р и переносчиков органических катионов.

Одновременное применение метформина (многократное применение в дозе 850 мг 2-3 раза/сут) и линаглиптина (в дозе 10 мг 1 раз/сут) у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики линаглиптина или метформина.

Одновременное однократное применение внутрь глибенкламида (1.75 мг) и многократное применение линаглиптина (5 мг) не влияло на фармакокинетику линаглиптина. Однако отмечалось клинически незначимое снижение (на 14%) значения AUC и С_max глибенкламида. Поскольку глибенкламид в основном метаболизируется с участием изофермента CYP2C9, эти данные также подтверждают заключение о том, что линаглиптин не является ингибитором изофермента CYP2C9. Клинически значимое взаимодействие не ожидается и с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизидом, толбутамидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием изофермента CYP2C9.

Одновременное многократное применение линаглиптина в дозе превышающей рекомендованную терапевтическую (10 мг) и многократное применение пиоглитазона в суточной дозе 45 мг, являющегося субстратом для изоферментов CYP2C8 и CYP3A4, не приводило к клинически существенным изменениям фармакокинетики линаглиптина или пиоглитазона (а также активных метаболитов пиоглитазона). Это свидетельствует о том, что линаглиптин in vivo не является ингибитором метаболизма, опосредуемого изоферментом CYP2C8, и подтверждает вывод о том, что в условиях in vivo ингибирование изофермента CYP3A4 линаглиптином незначительно.

Было изучено влияние ритонавира, активного ингибитора гликопротеина Р и изофермента CYP3A4, на фармакокинетику линаглиптина. Одновременное однократное применение линаглиптина внутрь в дозе 5 мг и многократное применение ритонавира внутрь в дозе 200 мг приводило к увеличению значений AUC и С_max линаглиптина, соответственно, примерно в 2 и 3 раза. Выявленные изменения фармакокинетики линаглиптина не считались клинически значимыми. Поэтому при применении других ингибиторов гликопротеина Р и/или CYP3A4 клинически существенного взаимодействия не ожидается, и коррекции дозы не требуется.

Изучалось влияние рифампицина (активного индуктора гликопротеина Р и изофермента CYP3A4) на фармакокинетику линаглиптина, принимаемого в дозе 5 мг. Одновременное многократное применение линаглиптина и рифампицина приводило к уменьшению значений AUC и С_max линаглиптина в период равновесной плазменной концентрации, соответственно, на 39.6% и 43.8%, и к снижению ингибирования ДПП-4 примерно на 30%. Таким образом, клиническая эффективность линаглиптина в случае одновременного применения активных индукторов гликопротеина Р будет сохраняться, хотя, возможно, и не в полной мере.

Совместное многократное применение у здоровых добровольцев линаглиптина (5 мг/сут) и многократное применение дигоксина (0.25 мг) не влияло на фармакокинетику дигоксина. Поэтому считается, что in vivo линаглиптин не является ингибитором транспорта дигоксина, опосредуемого гликопротеином Р.

Многократные дозы линаглиптина (5 мг/сут) не изменяли фармакокинетику варфарина, являющегося субстратом для CYP2C9, что подтверждает отсутствие у линаглиптина способности ингибировать CYP2C9.

У здоровых добровольцев многократный прием линаглиптина в дозе 10 мг/сут, превышающей рекомендованную терапевтическую, оказывал минимальное влияние на фармакокинетику симвастатина, являющегося субстратом для CYP3A4. После одновременного применения линаглиптина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 40 мг в течение 6 дней значение AUC симвастатина в плазме повышалась на 34%, а С_max - на 10%. В связи с этим линаглиптин считается слабым ингибитором метаболизма, осуществляющегося при участии изофермента CYP3A4. Коррекции дозы при одновременном применении линаглиптина и препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4, не требуется.

Совместное применение линаглиптина с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяло фармакокинетику этих препаратов.

Метформин

Применение метформина во время острой алкогольной интоксикации повышает риск развития лактацидоза (особенно в случае голодания, недоедания или печеночной недостаточности). Поэтому при применении препарата следует избегать употребления алкоголя и лекарственных препаратов, содержащих этанол.

Катионные лекарственные средства, секретирующиеся в почечных канальцах (например, циметидин), конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению С_max метформина. Поэтому при одновременном применении препарата и катионных лекарственных средств необходим тщательный контроль концентрации глюкозы крови, т.к. может потребоваться изменение дозы метформина.

На фоне функциональной почечной недостаточности у больных сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактацидоза. Препарат необходимо отменить в зависимости от функции почек за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее 48 ч после, при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.

ГКС, агонисты β₂-адренорецепторов и диуретики оказывают гипергликемический эффект. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости более частого контроля концентрации глюкозы крови, особенно в начале терапии вышеперечисленными препаратами.

Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы препарата под контролем концентрации глюкозы в крови.

Хлорпромазин при приеме в больших дозах (100 мг/сут) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препарата под контролем концентрации глюкозы в крови.

Ингибиторы АПФ и другие гипотензивные лекарственные средства могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу комбинированного препарата.

При одновременном применении препарата с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.

Нифедипин повышает абсорбцию и С_max метформина.

Одновременный прием "петлевых" диуретиков может привести к развитию лактацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности.