Липлесс^® Плюс (Lipless^® Plus)

Комбинированное лекарственное средство, содержит бемпедоевую кислоту и эзетимиб - 2 активных вещества с взаимодополняющими механизмами гиполипидемического действия, снижающие содержание холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП). Комбинация бемпедоевая кислота + эзетимиб  снижает повышенный уровень ХС-ЛПНП за счет ингибирования синтеза ХС в печени и снижения всасывания ХС в кишечнике.

Бемпедоевая кислота является ингибитором АТФ-цитратлиазы. Ингибирование АТФ-цитратлиазы приводит к снижению синтеза ХС в печени и уровня ХС-ЛПНП в крови за счет усиления регуляции рецепторов ЛПНП. Кроме того, ингибирование АТФ-цитратлиазы приводит к сопутствующему подавлению синтеза жирных кислот в печени.

Эзетимиб снижает уровень ХС в крови, подавляя его всасывание в тонком кишечнике, что приводит к снижению доставки ХС из кишечника в печень. Показано, что молекулярной мишенью  эзетимиба является переносчик стеролов, который участвует в поглощении ХС и фитостеролов кишечником (щеточная граница тонкой кишки).

Применение бемпедоевой кислоты и эзетимиба отдельно и в комбинации с другими гиполипидемическими лекарственными препаратами снижает уровень ХС-ЛПНП и холестерина липопротеидов невысокой плотности (ХС- не-ЛПВП), аполипопротеина В (апо В) и общего холестерина  у пациентов с гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией.

Поскольку пациенты с сахарным диабетом подвержены повышенному риску развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, в клинические испытания бемпедоевой кислоты были включены пациенты с сахарным диабетом. Среди подгруппы пациентов с сахарным диабетом наблюдались более низкие уровни HbA1c по сравнению с плацебо (в среднем на 0.2%). У пациентов без сахарного диабета не наблюдалось различий в уровне HbA1c между бемпедоевой кислотой и плацебо, а также не было различий в частоте гипогликемии.

Бемпедоевая кислота. Фармакокинетические данные указывают на то, что бемпедоевая кислота при пероральном приеме всасывается со средним временем достижения C_max 3.5 ч. Бемпедоевую кислоту можно рассматривать как пролекарство, которое активируется внутриклеточно ACSVL1 до ETC-1002-CoA. Равновесные значения C_max иAUC после многократного введения дозы у пациентов с гиперхолестеринемией составили 24.8  мкг/мл и 348  мкг•ч/мл, соответственно. Фармакокинетика бемпедоевой кислоты в равновесном состоянии, как правило, была линейной в диапазоне от 120 до 220 мг. Фармакокинетика бемпедоевой кислоты не изменялась во времени после повторного приёма в рекомендованной дозе, и C_ss  бемпедоевой кислоты был достигнут через 7 дней. Средний коэффициент накопления бемпедоевой кислоты составил приблизительно 2.3.  Исследования метаболического взаимодействия in vitro показывают, что бемпедоевая кислота, а также ее активный метаболит и глюкуронидные формы не метаболизируются изоферментами цитохрома Р450, а также не ингибируют и не индуцируют их. Основным путем выведения бемпедоевой кислоты является метаболизм с образованием ацилглюкуронида. Бемпедоевая кислота также обратимо превращается в печени в активный метаболит (ESP15228) с участием альдокеторедуктазы. Среднее соотношение AUC метаболита/исходного лекарственного средства в плазме крови для ESP15228 после введения повторной дозы составило 18% и оставалось постоянным с течением времени. Как бемпедоевая кислота, так и ESP15228 превращаются в неактивные глюкуронидные конъюгаты in vitro с помощью UGT2B7. Бемпедоевая кислота, ESP15228 и их соответствующие конъюгированные формы были обнаружены в плазме, причем на долю бемпедоевой кислоты приходилась основная часть (46%) - AUC_{0-48 ч}, глюкуронид бемпедоевой кислоты был следующим по распространенности (30%). ESP15228 и его глюкуронид составляли 10% и 11% от концентрации в плазме крови AUC_0-48ч соответственно. Равновесные C_max и AUC эквипотентного активного метаболита (ESP15228) бемпедоевой кислоты у пациентов с гиперхолестеринемией составляли 3 (1.4) мкг/мл и 54.1 (26.4) мкг×ч/мл соответственно. ESP15228, вероятно, вносит незначительный вклад в общую клиническую активность бемпедоевой кислоты, что касается системного воздействия и фармакокинетических свойств. Равновесный клиренс бемпедоевой кислоты составил 12.1 мл/мин после приема 1 раз/сут; почечный клиренс неизмененной бемпедоевой кислоты составлял менее 2% от общего клиренса. Средний (SD) T_1/2 бемпедоевой кислоты у человека составлял 19 (10) ч в равновесном состоянии. После однократного перорального приема 240 мг бемпедоевой кислоты (в 1,3 раза превышающей утвержденную рекомендуемую дозу) 62.1% от общей дозы (бемпедоевая кислота и ее метаболиты) выводились с мочой, главным образом в виде ацилглюкуронидного конъюгата бемпедоевой кислоты, 25.4% выводились с калом. Менее 5% бемпедоевой кислоты выводилось в неизмененном виде с калом и мочой.

Эзетимиб.  После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует с фармакологически активным фенольным глюкуронидом (эзетимиб-глюкуронид). Средняя C_max достигается в течение 1-2 ча для эзетимиб-глюкуронида и 4-12 часов для эзетимиба. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку соединение практически нерастворимо в водных средах, пригодных для инъекций. Эзетимиб подвергается интенсивной энтерогепатической циркуляции, могут наблюдаться множественные пики эзетимиба. Видимый V_d бемпедоевой кислоты (коэффициент скорости) составил 18 л. Связывание бемпедоевой кислоты, ее глюкуронида и ее активного метаболита ESP15228 с белками плазмы составило 99.3%, 98.8% и 99.2% соответственно. Бемпедоевая кислота не проникает в эритроциты. Связывание эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида  с белками плазмы  человека составляет  99.7% и 88-92%  соответственно. Эзетимиб метаболизируется преимущественно в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидами (реакция II фазы) с последующей экскрецией с желчью. Наблюдался минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался у всех обследованных видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными лекарственными соединениями, обнаруживаемыми в плазме, и составляют приблизительно 10-20% и 80-90% от общего количества в плазме  соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы с признаками значительной энтерогепатической циркуляции. После перорального приема ¹⁴С-эзетимиба (20 мг) суммарное количество эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) составляло приблизительно 93% от общей радиоактивности в плазме  крови. Приблизительно 78% и 11% введенной радиоактивности были обнаружены в кале и моче, соответственно, в течение 10-дневного периода сбора. Через 48 ч не было обнаружено никаких уровней радиоактивности в плазме крови. T_1/2  эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет приблизительно 22 ч.

Гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия: первичная гиперхолестеринемия (несемейная) или смешанная дислипидемия в качестве дополнения к диете - в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (статинами) или статинами, применяемыми совместно с другими гиполипидемическими препаратами у пациентов, не способных достичь целевого уровня холестерина ЛПНП  с помощью максимально переносимой дозы статина; при непереносимости статинов, либо при наличии противопоказаний к их назначению, при отсутствии возможности достижения целевого уровня холестерина ЛПНП только с помощью эзетимиба; у пациентов, уже получающих препараты, содержащие бемпедоевую кислоту и эзетимиб (в качестве отдельных препаратов) в комбинации со статинами или без них.

Сердечно-сосудистые заболевания атеросклеротического генеза или высокая вероятность их развития для уменьшения сердечно-сосудистого риска за счет снижения уровня холестерина ЛПНП (в качестве дополнения к коррекции других факторов риска): у пациентов,  принимающих максимально переносимую дозу статинов и не достигающих целевого уровня холестерина ЛПНП с помощью дополнительного приема эзетимиба; при непереносимости статинов, либо при наличии противопоказаний к их применению, при отсутствии возможности достижения  целевого уровня холестерина ЛПНП на фоне текущей терапии; у пациентов, уже получающих лечение комбинацией бемпедоевой кислоты и эзетимиба в виде отдельных препаратов.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто -  анемия, снижение уровня гемоглобина; частота неизвестна - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы:  частота неизвестна - гиперчувствительность (включая сыпь, крапивницу, анафилаксию и ангионевротический отек)

Со стороны обмена веществ: часто - гиперурикемия, снижение аппетита, подагра; нечасто - снижение массы тела.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; частота неизвестна - парестезия.

Психические нарушения: частота неизвестна - депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; нечасто - приливы.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; частота неизвестна - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, гастрит, диарея, запор, метеоризм, сухость во рту, тошнота; нечасто - диспепсия, ГЭРБ.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АСТ; нечасто - повышение активности АЛТ, ГГТ; частота неизвестна - гепатит, холецистит, холелитиаз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, боль в конечностях, боль в спине, миалгия, мышечные спазмы; нечасто - боль в шее, мышечная слабость; частота неизвестна - миопатия/рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - повышение концентрации креатинина в крови, снижение СКФ; нечасто - повышение концентрации мочевины.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд;  частота неизвестна - мультиформная эритема.

Общие нарушения: часто -  астения, утомляемость; нечасто - боль в груди, боль, периферические отеки.

Повышенная чувствительность к бемпедоевой кислоте, эзетимибу; одновременное применение с симвастатином в дозе > 40 мг/сут;  пациентам с активными заболеваниями печени или необъяснимым стойким повышением уровня сывороточных трансаминаз при одновременном применении данной комбинации и статинов;  беременность, период грудного вскармливания.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения. Пациенткам, в том случае если они планируют беременность, рекомендовано прекратить прием данной комбинации  до момента отмены мер контрацепции.

Пациенткам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу и прекратить лечение в случае планируемой или наступившей беременности.

Пациентам с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. В связи с неизвестными влиянием повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (группы В и С по классификации Чайлд-Пью) применение препарата бемпедоевая кислота + эзетимиб таким пациентам не рекомендуется.

Бемпедоевая кислота повышает концентрацию статинов в плазме крови, иногда вызывающих миопатию. В редких случаях миопатия, возникающая на фоне приема статинов, может принимать форму рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, вторичной по отношению к миоглобинурии, или без нее, и может привести к летальному исходу.

Пациенты, получающие препарат бемпедоевая кислота + эзетимиб  в качестве дополнительной терапии к статинам, должны находиться под наблюдением на предмет выявления побочных реакций, связанных с применением высоких доз статинов. Все пациенты, получающие препарат бемпедоевая кислота+эзетимиб  в дополнение к статинам, должны быть проинформированы о потенциально повышенном риске развития миопатии и должны незамедлительно сообщать о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости. Если такие симптомы возникают во время лечения препаратом бемпедоевая кислота+эзетимиб и статинами, следует рассмотреть возможность снижения максимальной дозы статина или прекращения приема препарата бемпедоевая кислота + эзетимиб и начала проведения альтернативной гиполипидемической терапии при тщательном мониторинге уровня липидов и нежелательных реакций.

Если миопатия подтверждается повышением уровня КФК  >10 × ВГН, следует немедленно прекратить прием данной комбинации  и любых других лекарственных средств.

На фоне терапии симвастатином в дозе 40 мг и бемпедоевой кислотой редко сообщались случаи возникновения миозита с уровнем КФК >10 × ВГН. Дозы симвастатина выше 40 мг не следует применять вместе с данной комбинацией.

Лечение данной комбинацией  следует прекратить при появлении гиперурикемии, сопровождающейся симптомами подагры.

Лечение данной комбинацией  следует прекратить, если сохраняется повышение активности трансаминаз >3  × ВГН.

При подозрении на желчнокаменную болезнь пациентам, получающим данную комбинацию  и фенофибрат, показано исследование желчного пузыря и прекращение этой терапии.

Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила незначительно повышало суммарную концентрацию эзетимиба (эзетимиб+эзетимиба глюкуронид — примерно в 1.5 и 1.7 раза соответственно).

Фенофибрат может увеличивать выведение холестерина с желчью и привести к развитию желчнокаменной болезни. Нельзя исключать литогенный риск, связанный с терапевтическим применением данной комбинации. При подозрении на желчнокаменную болезнь пациентам, получающим данную комбинацию и фенофибрат, показано исследование желчного пузыря, также следует рассмотреть целесообразность проведения альтернативной гиполипидемической терапии.

Имеются данные о том, что после трансплантации почки  на фоне стабильной дозы циклоспорина, однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг приводил к увеличению AUC суммарного эзетимиба.  При одновременном применении требуется осторожность и контроль концентрации циклоспорина.

Одновременное применение колестирамина снижало AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб+эзетимиба глюкуронид) примерно на 55%. В результате этого взаимодействия может наблюдаться постепенное снижение уровня холестерина ЛПНП после добавления препарата "бемпедоевая кислота + эзетимиб" к колестирамину.

Бемпедоевая кислота, а также ее активный метаболит и глюкуронидная форма не являются субстратами транспортеров лекарственных препаратов, за исключением глюкуронида бемпедоевой кислоты, который является субстратом OAT3.

 Прием 180 мг бемпедоевой кислоты в сочетании с пробенецидом в равновесном состоянии приводил к увеличению AUC бемпедоевой кислоты в 1,7 раза и увеличению AUC активного метаболита бемпедоевой кислоты  в 1.9 раза, что клинически незначимо и не влияет на режим дозирования.

Прием однократной дозы симвастатина в дозе 40 мг в сочетании со стабильной дозой бемпедоевой кислоты в дозе 180 мг приводил к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты в 2 раза. При одновременном применении с бемпедоевой кислотой в дозе 180 мг наблюдалось повышение AUC аторвастатина, правастатина и розувастатина (вводимых в виде разовых доз) и/или их основных метаболитов в 1.4-1.5 раза. Более высокие показатели наблюдались при одновременном применении этих статинов с супратерапевтической дозой бемпедоевой кислоты 240 мг.

Бемпедоевая кислота и её глюкуронид слабо ингибируют OATP1B1 и OATP1B3 в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение данной комбинации  с лекарственными препаратами, которые являются субстратами OATP1B1 или OATP1B3 (например, бозентан, фимасартан, асунапревир, глекапревир, гразопревир, воксилапревир и статины, такие как аторвастатин, правастатин, флувастатин, питавастатин, розувастатин и симвастатин), может привести к повышению концентрации этих лекарственных препаратов в плазме крови.

Бемпедоевая кислота ингибирует OAT2 in vitro, что может объяснять незначительное повышение уровня креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. Ингибирование OAT2 бемпедоевой кислотой также может потенциально повышать концентрацию в плазме лекарственных препаратов, являющихся субстратами OAT2. Бемпедоевая кислота также может слабо ингибировать OAT3 в клинически значимых концентрациях.

Сообщалось о повышении МНО у пациентов, которым эзетимиб добавляли к варфарину или флуиндиону. При добавлении данной комбинации  к варфарину, другим кумариновым антикоагулянтам или флуиндиону следует соответствующим образом контролировать МНО.

Следует соблюдать осторожность при применении данной комбинации на фоне приема циклоспорина. У данной категории пациентов следует контролировать концентрацию циклоспорина.

Пациенток, принимающих пероральные контрацептивы на основе эстрогенов, следует предупредить о возможной потере эффективности из-за диареи и/или рвоты.