Мексидол^® ФОРТЕ 250 (Mexidol^® FORTE 250) инструкция по применению

Механизм действия

Механизм действия препарата Мексидол^® ФОРТЕ 250 обусловлен его антиоксидантным, антигипоксантным и мембранопротекторным действием. Он ингибирует перекисное окисление липидов, повышает активность супероксиддисмутазы, повышает соотношение липид-белок, уменьшает вязкость мембраны, увеличивает ее текучесть.

Мексидол^® ФОРТЕ 250 модулирует активность мембраносвязанных ферментов (кальцийнезависимой фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового), что усиливает их способность связывания с лигандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи. Вызывает усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ и креатинфосфата, активацию энергосинтезирующих функций митохондрий, стабилизацию клеточных мембран.

Мексидол^® ФОРТЕ 250 повышает содержание в головном мозге дофамина.

Фармакодинамические эффекты

Мексидол^® ФОРТЕ 250 является ингибитором свободно-радикальных процессов, мембранопротектором, обладающим антигипоксическим, стресс-протекторным, ноотропным, противоэпилептическим и анксиолитическим действием. Препарат повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов (шок, гипоксия и ишемия, нарушения мозгового кровообращения, интоксикация этанолом и антипсихотическими средствами (нейролептиками)). Антистрессорное действие проявляется в нормализации постстрессового поведения, соматовегетативных нарушений, восстановлении циклов "сон-бодрствование", нарушенных процессов обучения и памяти, снижении дистрофических и морфологических изменений в различных структурах головного мозга. Обладает гиполипидемическим действием, уменьшает содержание общего холестерина и ЛПНП. Применение Мексидола^® ФОРТЕ 250 при инфаркте мозга (ишемическом инсульте) уменьшает степень неврологического дефицита и улучшает восстановление неврологических функций, а также улучшает функциональный исход и снижает инвалидизацию. Обеспечивает целостность морфологических структур и физиологических функций ишемизированного миокарда. В условиях коронарной недостаточности увеличивает коллатеральное кровоснабжение ишемизированного миокарда, способствует сохранению целостности кардиомиоцитов и поддержанию их функциональной активности. Эффективно восстанавливает сократимость миокарда при обратимой сердечной дисфункции. Стабилизирует мембранные структуры клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов) при  гемолизе. Препарат улучшает метаболизм и кровоснабжение головного мозга, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Мексидол^® ФОРТЕ 250 обладает выраженным антитоксическим действием при абстинентном синдроме. Он устраняет неврологические и нейротоксические проявления острой алкогольной интоксикации, восстанавливает нарушения поведения, вегетативные функции, а также способен снимать когнитивные нарушения, вызванные длительным приемом этанола и его отменой. Под влиянием Мексидола^® ФОРТЕ 250 усиливается действие транквилизирующих, нейролептических, антидепрессивных, снотворных и противосудорожных средств, что позволяет снизить их дозы и уменьшить побочные эффекты.

Клиническая эффективность и безопасность

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности последовательной терапии препаратами Мексидол^® и Мексидол^® ФОРТЕ 250 фазы III (МЕМО) у пациентов с хронической ишемией мозга проводилось с участием 318 пациентов в возрасте от 40 до 90 лет. Пациенты в исследуемой группе получали терапию препаратом Мексидол^® по 10 мл (500 мг) 1 раз/сут в/в капельно или в/в струйно медленно на протяжении 14 дней с последующим приемом препарата Мексидол^® ФОРТЕ 250 по 1 таблетке 3 раза/сут в течение последующих 60 дней. Пациенты в контрольной группе получали плацебо по аналогичной схеме. По результатам исследования на момент завершения терапии пациентами были выявлены статистически значимые изменения баллов по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA) при сравнении динамики в исследуемой и контрольной группах (р< 0.000001, t-критерий для независимых выборок). Нижняя граница 95% доверительного интервала для разности средних основного показателя эффективности в группах препаратов Мексидол^®/Мексидол^® ФОРТЕ 250 и плацебо составила 1.51. Данная граница является положительной величиной, что позволило констатировать превосходящую эффективность препаратов Мексидол^® и Мексидол^® ФОРТЕ 250 над плацебо. По результатам оценки вторичных конечных точек эффективности препаратов Мексидол^® и Мексидол^® ФОРТЕ 250 в ходе терапии были получены статистически значимые различия по сравнению с плацебо по следующим показателям: динамика выраженности когнитивных нарушений по тесту замены цифровых символов; динамика выраженности астенических расстройств по шкале астении MFI-20; динамика вегетативных изменений по опроснику Вейна; динамика уровня тревоги по шкале Бека; динамика двигательных изменений по шкале Тинетти; динамика общего клинического впечатления по шкале общего клинического впечатления (The Clinical Global Impressions Scale); динамика качества жизни пациентов по опроснику SF-36 (психологический компонент здоровья). Результаты статистического анализа частоты возникновения нежелательных явлений, показателей лабораторных анализов, результатов физикального обследования демонстрируют отсутствие значимых различий между сравниваемыми группами по основным показателям безопасности, что доказывает профиль безопасности Мексидола^®, сравнимый с плацебо.

Проспективное международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности применения препаратов Мексидол^® + Мексидол^® ФОРТЕ 250 (МИР, III фаза) при их последовательном применении у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта проводилось с участием 304 пациентов в возрасте от 40 до 75 лет. Пациенты в исследуемой группе получали терапию препаратом Мексидол^® 50 мг/мл по 10 мл (500 мг) 2 раза/сут (1000 мг/сут) в/в капельно в течение 10 дней с последующим приемом препарата Мексидол^® ФОРТЕ 250 по 1 таблетке 3 раза/сут в течение последующих 60 дней. Пациенты в контрольной группе получали плацебо по аналогичной схеме.

На момент окончания терапии величина изменения результатов оценки состояния пациента по шкале mRS, относительно исходного уровня, в группе применения препаратов Мексидол^® + Мексидол^® ФОРТЕ 250 составила -2.45 балла, а в группе плацебо -  -2.01 балла данная разница была статистически значимой (p = 0.003). На момент окончания терапии было выявлено статистически значимое превалирование доли инвалидизированных пациентов (3 и более баллов по шкале mRS) в группе плацебо (28%) по сравнению с группой препаратов Мексидол^® + Мексидол^® ФОРТЕ 250 (16%) (p = 0.016). Вместе с тем, доля пациентов с оценкой 0-1 балл по шкале mRS на момент окончания терапии была статистически значимо (p = 0.002) выше в группе препаратов Мексидол^® + Мексидол^® ФОРТЕ 250 (60%), чем в группе Плацебо (41%). Полученные результаты исследования позволяют констатировать большую в сравнении с Плацебо эффективность препаратов Мексидол^® + Мексидол^® ФОРТЕ 250 в отношении улучшения функционального исхода заболевания и снижения уровня инвалидизации.

Также к моменту окончания терапии статистически значимое различие было зафиксировано в отношении абсолютной динамики, в сравнении с исходным уровнем, и по шкале NIHSS: -7.00 [-9.00; 6.00] баллов в группе препаратов Мексидол^® + Мексидол^® ФОРТЕ 250 и -7.00 [-8.00; -5.00] баллов в группе плацебо (p < 0.001). Таким образом, при применении препаратов Мексидол^® + Мексидол^® ФОРТЕ 250 отмечено статистически значимое более выраженное по сравнению с Плацебо восстановление неврологических функций. Медиана абсолютной динамики по индексу Ривермид в группе пациентов, получавших препараты Мексидол^® + Мексидол^® ФОРТЕ 250, на момент завершения терапии составляла 10.00 [7.00; 12.00] баллов по сравнению с группой плацебо - 9.00 [7.00; 11.00] баллов (статистически значимые различия между группами при p = 0.008). Согласно полученным результатам, применение препарата Мексидол^® в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта улучшает показатели активности и мобильности пациента, что приводит к более успешной реабилитации. Дополнительно проведенный анализ в популяции ITT с включением данных визитов досрочного завершения подтвердил указанные выше выводы.

Статистический анализ показателей жизненно-важных функций. САД, ДАД, ЧСС и ЧДД статистически значимо нормализовались в обеих группах. Таким образом, не было выявлено отрицательного влияния препарата Мексидол^® на сердечно-сосудистую систему. Анализ безопасности на основании регистрации случаев нежелательных реакций не содержит данных о наличии нежелательных лекарственных взаимодействий исследуемого препарата Мексидол^® (парентеральный и пероральный прием) с другими препаратами (антигипертензивные, антитромботические, гиполипидемические), входившими в состав базовой терапии.

Результаты статистического анализа частоты возникновения нежелательных явлений, данных физикального осмотра, включающего оценку показателей жизненно важных функций, показателей лабораторно-инструментальных методов обследования продемонстрировали отсутствие значимых различий между сравниваемыми группами по основным показателям безопасности.

Данные доклинической безопасности

В доклинических данных, полученных по результатам стандартных фармакологических исследований безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала, репродуктивной и онтогенетической токсичности, особый вред для человека не выявлен.

Всасывание

Быстро всасывается при приеме внутрь. C_max при дозах 400-500 мг составляет 3.5-4.0 мкг/мл.

Распределение

Быстро распределяется в органах и тканях. Среднее время удержания (MRT) препарата в организме при приеме внутрь - 4.9-5.2 ч.

Метаболизм

Метаболизируется в печени путем глюкуронконъюгирования. Идентифицировано 5 метаболитов: 3-оксипиридина фосфат - образуется в печени и при участии ЩФ распадается на фосфорную кислоту и 3-оксипиридин; 2-й метаболит - фармакологически активный, образуется в больших количествах и обнаруживается в моче на 1-2-е сут после введения; 3-й - выводится в больших количествах с мочой; 4-й и 5-й - глюкуронконъюгаты.

Выведение

T_1/2 при приеме внутрь - 2-2.6 ч. Быстро выводится с мочой в основном в виде метаболитов и в незначительном количестве - в неизмененном виде. Наиболее интенсивно выводится в течение первых 4 ч после приема препарата. Показатели выведения с мочой неизмененного препарата и метаболитов имеют индивидуальную вариабельность.

Взрослым с 18 лет:

• инфаркт мозга (ишемический инсульт);
• последствия острых нарушений мозгового кровообращения, в т.ч. после транзиторных ишемических атак, в фазе субкомпенсации в качестве профилактических курсов;
• хроническая ишемия мозга;
• энцефалопатии различного генеза (дисциркуляторные, дисметаболические, посттравматические, смешанные);
•  легкие (умеренные) когнитивные расстройства;
• легкая черепно-мозговая травма, последствия черепно-мозговых травм;
• синдром вегетативной дистонии;
• тревожные расстройства при невротических и неврозоподобных состояниях;
• ИБС (в составе комплексной терапии);
• купирование абстинентного синдрома при алкоголизме с преобладанием неврозоподобных и вегетативно-сосудистых расстройств, постабстинентные расстройства;
• состояние после острой интоксикации антипсихотическими средствами;
• астенические состояния, а также для профилактики развития соматических заболеваний под воздействием экстремальных факторов и нагрузок;
• воздействие экстремальных (стрессорных) факторов.

Препарат принимают внутрь по 250 мг 3 раза/сут, запивая водой.

Максимальная суточная доза - 750 мг (3 таб.).

Длительность лечения – 2-8 недель.

Курс лечения инфаркта мозга (ишемического инсульта) препаратом Мексидол^® ФОРТЕ 250 рекомендуется проводить после завершения курса парентеральной терапии препаратом Мексидол^®, в дозе по 250 мг (1 таблетка) 3 раза/сут в течение последующих 60 дней.

Курс лечения последствий острых нарушений мозгового кровообращения, в т.ч. после транзиторных ишемических атак, препаратом в лекарственной форме таблетки рекомендуется проводить после курса препарата в виде раствора для в/в и в/м введения.

Курс лечения хронической ишемии мозга препаратом Мексидол^® ФОРТЕ 250 рекомендуется проводить после завершения курса парентеральной терапии препаратом Мексидол^®.

Продолжительность курса терапии у больных ИБС  не менее 1.5-2 месяцев.

Для купирования алкогольный абстиненции – 5-7 дней.

Повторные курсы (по рекомендации врача), желательно проводить в весенне-осенние периоды.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение препарата Мексидол^® ФОРТЕ 250 у пациентов с острой почечной недостаточностью противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата Мексидол ФОРТЕ 250 у пациентов с острой печеночной недостаточностью противопоказано.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Мексидол^® ФОРТЕ 250 у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Частота побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ:  очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000),  частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: очень редко - ангионевротический отек, крапивница.

Психические нарушения: очень редко - сонливость.

Со стороны нервной системы: очень редко - головная боль.

Со стороны ЖКТ: очень редко - сухость во рту, тошнота, боль, жжение и дискомфорт в эпигастральной области, изжога, метеоризм, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - сыпь, зуд, гиперемия.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

• гиперчувствительность к этилметилгидроксипиридина сукцинату или любому из вспомогательных веществ препарата;
• острые нарушения функции печени;
• острые нарушения функции почек;
• беременность (в связи с недостаточной изученностью действия препарата);
• грудное вскармливание (в связи с недостаточной изученностью действия препарата);
• детский возраст (в связи с недостаточной изученностью действия препарата);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Вспомогательные вещества

Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период приема препарата следует соблюдать осторожность при работе, требующей быстроты психофизических реакций (управление транспортными средствами, механизмами и т.п.).

Симптомы: сонливость, бессонница.

Лечение: в связи с низкой токсичностью передозировка маловероятна. Лечение, как правило, не требуется, симптомы исчезают самостоятельно в течение суток. При выраженных проявлениях проводится поддерживающее и симптоматическое лечение.

Усиливает действие бензодиазепиновых препаратов, антидепрессантов, анксиолитиков, противоэпилептических средств и противопаркинсонических средств.

Уменьшает токсическое действие этанола.

На основании результатов клинических исследований и постмаркетингового наблюдения данных о лекарственном взаимодействии не выявлено.

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°C.