Автор: Трубачева Е.С., врач – клинический фармаколог

Темой сегодняшнего разговора будут одни из наиболее распространенных микроорганизмов из семейства Enterobacteriaceae – энтерококки, которые являются грамположительными кокками и факультативными анаэробами.

Enterobacteriaceae

Микробиологические аспекты

Энтерококки входят в состав нормальной микрофлоры кишечника, обитают в основном в тонкой кишке и при этом, обнаруживаясь за пределами своей естественной среды обитания, являются возбудителями множества социально-значимых заболеваний. Наибольшее клиническое значение имеют E.faecalis и E.faecium.

Отличительным свойством энтерококков является их способность к образованию биопленок. О биопленках достаточно подробно мы рассуждали в статье, посвященной синегнойной палочке. И специфика течения многих заболеваний, вызванных энтерококками, объясняется именно пленкообразованием.

Одной из отличительных особенностей этого класса является изначальная природная устойчивость энтерококков к целому ряду антибактериальных препаратов, особенно это касается такого представителя как E.faecium,– большинство бета-лактамов цефалоспоринового ряда против него бессильны. Хотя и фекальный энтерококк пытаться истреблять цефалоспоринами тоже не стоит. Помимо наличия природной устойчивости к антибактериальным препаратам, одним из значимых событий стало появление ванкомицин-резистентных штаммов энтерококка (ВРЭ) не только в условиях специализированных онкогематологических стационаров, но и в общей клинической практике. Причем на данный момент уровень резистентности к ванкомицину у E.faecium составляет порядка 80%, что приводит к тому, что без микробиологической детекции и определения чувствительности к антибиотикам данный препарат не может быть использован в рутинной практике. У E.faecalis уровень резистентности к ванкомицину пока не превышает 7%.

Клинические аспекты

Наиболее частым возбудителем внебольничных инфекций является E.faecalis – сюда относятся инфекции мочевыводящих путей и инфекционные эндокардиты у внутривенных наркозависимых пациентов.

E.faecium наиболее часто выявляется при нозокомиальных инфекциях – здесь преобладают так же инфекции мочевыводящих путей, но связанные с проведением инструментальных методов исследования, а также всевозможные виды бактеремий, связанных с медицинскими вмешательствами.

Когда мы можем думать о состояниях, вызванных энтерококками?

  • Менингиты, как следствие черепно-мозговых травм, нейрохирургических вмешательств и при наличии антомических дефектов центральной нервной системы
  • Перитониты любой этиологии
  • Пельвиоперитониты (в составе микст-флоры)
  • У пациентов с диабетической стопой
  • У пациентов с инфекциями мочевыводящих путей, особенно в случаях их катетеризации
  • Уросепсис
  • У внутривенных наркозависимых – наравне с зеленящими стрептококками – энтерококки являются одними из наиболее частых возбудителей, а потому эмпирическая антибактериальная терапия должна перекрывать оба эти возбудителя
  • Холангиты и инфекции билиарного тракта
  • Катетер-ассоциированные инфекции (наряду с эпидермальными стафилококками)

Существуют следующие факторы риска инфицирования энтерококками:

  • Длительные и неоднократные госпитализации
  • Пациенты старшего возраста
  • Пациенты с иммунодефицитами различной этиологии
  • Лица, страдающие хроническими заболеваниями, такими как рак и диабет
  • Пациенты с установленными мочевыми катетерами
  • Пациенты на гемодиализе
  • Пациенты с нейтропениями
  • Наличие центральных венозных катетеров и дефекты ухода за оными
  • Использование в стационарах антибиотиков широкого спектра действия (срабатывает принцип «свято место пусто не бывает», и энтерококки получают селективное преимущество на поле боя, где полегла остальная микрофлора)
  • Недавно прооперированные пациенты или пациенты с открытыми ранами и язвами (высокий риск внутрибольничного инфицирования)
  • Пациенты с установленными дренажами, а также интубированные пациенты (риск внутрибольничного инфицирования)

Как мы можем заметить, основную роль в развитии заболеваний, вызванных энтерококками, играет человеческий, точнее ятрогенный фактор. Энтерококки, как и вся остальная кишечная микрофлора, по воздуху летать не умеют, да и ножками не ходят, а потому главное в их нераспространении – чистота наших рук и соблюдение санитарно-противоэпидемических правил, написанных, как и большинство подобных документов (например, как ПДД), кровью, причем кровью пациентов.

Аспекты лечения

Их можно разделить на лекарственные и нелекарственные.

К нелекарственным аспектам относятся замена всех катетеров и дренажей, а также повторная хирургическая обработка ран. Это связано с тем, что энтерококки умеют образовывать биопленки, и пока эти пленки физически не будут удалены, все остальные лекарственные мероприятия будут почти бессмысленны, так как редкий антибиотик может пробиться сквозь полимерную структуру пленки, ведь это все равно что вылить препарат на целлофановый пакет – сверху, может быть, что-то и умрет, и то не факт, а внутри жизнь как бурлила, так и бурлит, что приведет к дальнейшему отшнуровыванию новых энтерококков и продолжающемуся развитию инфекционного процесса. Например, одна из причин неудач лечения инфекционного эндокардита, вызванного E.faecium, помимо устойчивости к ванкомицину, может быть вызвана отсутствием кардиохирургического лечения и физического удаления очага инфекции, то есть вегетации. Вегетация может оторваться и стать эмболом, но если пациент выживет, то на ее месте вырастет новая вегетация, которая так же оторвется и… думаю дальше продолжать не надо.

Аспекты медикаментозного лечения

Здесь автор отступит от правила и не отправит изучать вопрос по книжкам и таблицам, а попытается расписать антибактериальную терапию более подробно. Это связано и со спецификой самого возбудителя, и со спецификой контингента, имеющего заболевания, им вызванные.

  1. Инфекционный эндокардит

Как уже упоминалось ранее, наряду с зеленящим стрептококком, а вообще намного чаще, энтерококк является основным возбудителем инфекционного эндокардита у лиц с внутривенной наркотической зависимостью. Проще говоря, если перед вами наркозависимый, и у него эндокардит трикуспидального клапана, то первое, о чем вы должны подумать, – это энтерококк, и эмпирическую терапию назначать с учетом этого знания. Конечно, могут быть варианты в виде того же зеленящего стрептококка или даже золотистого стафилококка, но эти возбудители более присущи пациентам с несанированной ротовой полостью и на митральном клапане (зеленящий) или после кардиохирургического вмешательства (золотистый стафилококк). Также на стафилококковый, а не энтерококковый характер поражения будет намекать снимок органов грудной клетки в прямой проекции, подозрительно напоминающий решето (один раз увидев стафилококковую метастатическую пневмонию ее уже ни с чем не перепутаешь).

Чем будем лечить?

Как ни странно это прозвучит в современных условиях, но препаратами выбора будут представители аминопенициллинового ряда – ампициллин (дешевле) или амоксициллин (в разы дороже) в обязательной комбинации с аминогликозидом гентамицином (этот дешевле) или амикацином. Поэтому если вы работаете в стационаре скорой помощи и у вас попадаются пациенты данной категории – ампициллин для инъекций крайне рекомендуется иметь на полках аптеки в достаточных количествах. Это до сих пор дешево, сердито и очень эффективно в случаях терапии энтерококковых инфекций почти любой этиологии, и главное правильно рассчитать дозу, так как аминопенициллины относятся к так называемым время-зависимым препаратам (читаем первую и вторую часть здесь).

Повторимся еще раз – аминопенициллины в данном случае должны использоваться только в комбинации с аминогликозидами ввиду их синергетического действия в отношении энтерококков и ввиду вероятности микст-инфекции у подобной категории пациентов.

Вопрос по эмпирическому использованию ванкомицина остается дискуссионным – если в случае E.faecalis его можно назначать на уровне эмпирической терапии, когда у пациента имеется документированная аллергия на пенициллины (если конечно вам покрасили мазок по Граму или ваш стационар настолько крут, что имеет свой масс-спектрометр), то в случае E.faecium даже начинать не стоит — сразу зовите специально обученного человека, пусть он думает, что дальше делать.

Как уже было выше упомянуто, цефалоспорины назначать не стоит — энтерококки к ним природно устойчивы. А для того чтобы рука потянулась к карбопенемам, вам надо иметь доказанную мульти-резистентность возбудителя.

Итак, исходя из вышесказанного, в типичной ситуации бактериального эндокардита (особенно трикуспидального клапана у наркозависимых), а также менингита или энтерококкового сепсиса на фоне нейтропении, препаратами выбора до сего дня остаются – ампициллин в комбинации с гентамицином:

  • Ампициллин назначается в дозировке 2 грамма каждые 4 часа внутривенно (6 раз в сутки, так как препарат создает времязависимую подавляющую концентрацию), либо, если уж совсем денег нет, то можно использовать пенициллин в дозировке 18-24 млн ЕД в сутки в виде суточной инфузии, если в отделении есть инфузомат (если нет, то делим на шесть введений). Таблетированными формами ампициллина пользоваться нельзя, и не только в таких серьезных ситуациях – у таблеток большие проблемы с биодоступностью (менее 40%), то есть создать бактерицидную концентрацию почти не реально.
  • Гентамицин рассчитывается на килограмм массы тела (1 мг/кг/сут) и вводят однократно внутримышечно (так как он относится к дозозависимым антибиотикам). Стоит отдельно отметить, что правило отмены через 7-10 суток в отношении гентамицина в случае жизнеугрожающих инфекций не действуют, так как польза превышает возможный вред, и препараты назначаются на весь срок лечения под контролем клиренса креатинина, который берется до начала лечения и далее каждые три дня.

В случае развития резистентности к ампициллину используется его защищенная форма в виде ампициллина/сульбактама в комбинации с гентамицином. Дозировки рассчитываются по ампициллину.

Если совсем не повезло и лаборатория дала мультирезистентного фекального энтерококка, то используется комбинация ванкомицин (15 мг/кг/сут) в комбинации с гентамицином (8 мг/кг/сут) под жесточайшим контролем функции почек. Кроме того, в случае мультирезистентного возбудителя может быть использована комбинация имипенема с ампициллином, если, конечно, сможете обосновать ее для страховой компании – автор обосновывала, необходимый эффект получала, пациент не только выживал, но и выздоравливал. Только призывать к такого рода схемам, описанным, в основном, в американской литературе, автор ни в коем случае не будет, особенно в нынешние неспокойные времена. Сейчас наши основные документы по назначению любого вида терапии располагаются здесь.

В случае обнаружения резистентного E.faecium препаратом выбора становится линезолид и, не побоюсь этого слова, молитва, так как срок лечения не менее 8 недель, а кто нам столько препарата выдаст, да и прогноз при применении бактериостатика как-то не очень.

  1. Катетер-ассоциированные инфекции: помимо удаления катетера и обязательного исследования оного в микробиологической лаборатории, установки нового катетера в новом месте, также используется ампициллин в комбинации с гентамицином (в тех же дозировках, что описаны выше) либо ванкомицин (15 мг/кг/сут), если пациент демонстрирует аллергическую реакцию на оные, либо линезолид 600 мг каждые 12 часов, либо даптомицин 6 мг/кг/сут (если сможете его добыть).
  2. Инфекции мочевыводящих путей – здесь предпочтение стоит отдать пероральному амоксициллину в комбинации с клавулановой кислотой дважды в день. Вызвана сия рекомендации тем, что это чаще всего эта инфекция, присущая амбулаторному этапу, будет вызвана дикой и непуганой флорой, и заодно прикроетесь от вероятной кишечной палочки как второго возбудителя. Если ситуация развилась в стационаре – смотрим пункт первый и лечим по той же схеме.
  3. Отдельного упоминания требует лечение ванкомицин-резистентных энтерококков, так как видят их уже практически все доктора хирургического и реанимационного профиля. Арсенал наш в этом случае крайне беден – это, по сути, только линезолид да даптомицин. Линезодид является бактериостатиком, дающим высокие риски миелосупресии и тромбоцитопении через 2 недели от начала применения, которое должно составлять не менее 8 недель, но это, по сути, единственный шанс для пациента с энтероккоковым менингитом, устойчивым к ванкомицину, так как даптомицин, который надо найти, и как-то убедить его купить (стоит он просто безбожных денег), в мозговые оболочки не проникает в виду размера самой молекулы. Можно также упомянуть о тигециклине (100 мг нагрузочная и далее по 50 мг каждые 12 часов), но он тоже стоит как самолет. Поэтому самым лучшим вариантом лечения ванкомицин-устойчивых энтерококковых инфекций является их недопущение в принципе, то есть СанПин, СанПин и еще раз СанПин. А уж если такой пациент все-таки приключился, то необходима немедленная изоляция оного в отдельную палату, а еще лучше в изолятор, чтобы от него не переинфицировать всех вокруг, если вдруг кто-то про обработку рук забудет.

На этом краткий обзор энтерококковых инфекций закончим, и из кишечной микрофлоры у нас останется только королева внтурибольничных инфекций – ее величество Klebsiella, о которой мы поговорим в одной из следующих публикаций.

Поделиться