Лизегора (Lisegora) инструкция по применению

Механизм действия

Гозерелин является синтетическим аналогом природного гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). При постоянном применении гозерелин ингибирует выделение гипофизом лютеинизирующего гормона (ЛГ), что ведет к снижению концентрации тестостерона в плазме крови у мужчин и концентрации эстрадиола в плазме крови у женщин. Данный эффект обратим после отмены терапии. В начале терапии гозерелином, как и другими агонистами ГнРГ, может наблюдаться временное увеличение концентрации в плазме крови тестостерона (у мужчин) и эстрадиола (у женщин), у некоторых женщин могут отмечаться кровотечения из влагалища различной длительности и интенсивности.

Фармакодинамические эффекты

У мужчин примерно к 21 дню после введения первого имплантата концентрация тестостерона снижается до кастрационных уровней и продолжает оставаться сниженной при постоянном введении гозерелина в дозе 10.8 мг каждые 3 месяца. Такое снижение концентрации тестостерона на фоне терапии гозерелином у большинства пациентов приводит к регрессии опухоли предстательной железы и улучшению клинической симптоматики.

В сравнительных клинических исследованиях было показано, что применение гозерелина у пациентов с метастатическим раком предстательной железы обеспечивает такую же выживаемость, как и хирургическая кастрация.

В объединенном анализе двух рандомизированных контролируемых исследований, в которых сравнивали монотерапию бикалутамидом в дозе 150 мг с кастрацией (преимущественно с помощью гозерелина), не выявлено статистически значимых различий в общей выживаемости между пациентами, получавшими бикалутамид, и пациентов с медицинской кастрацией (отношение рисков=1.05 [ДИ 0.81–1.36]) при местно-распространенном раке предстательной железы. Однако невозможно сделать статистические выводы об эквивалентности двух видов лечения.

В сравнительных исследованиях было показано, что при применении в качестве адъювантной терапии в дополнение к лучевой терапии у пациентов в группе высокого риска с локализованным раком предстательной железы (T1-T2 и ПСА не менее 10 нг/мл, или индекс Глисона не менее 7) или местно-распространенным (T3-T4) раком предстательной железы гозерелин улучшает выживаемость без симптомов заболевания и общую выживаемость. Оптимальная продолжительность адъювантной терапии не установлена. В сравнительном исследовании было показано, что адъювантная гозерелином в течение 3 лет сопровождалась статистически значимым улучшением выживаемости по сравнению с одной лучевой терапией. Показано, что неоадъювантная терапия гозерелином перед лучевой терапией улучшает выживаемость без симптомов заболевания у пациентов с локализованным или местно-распространенным раком предстательной железы высокого риска.

После простатэктомии у пациентов с выявленным распространением опухоли за пределы предстательной железы адъювант гозерелин может увеличивать длительность периодов выживаемости без симптомов заболевания, однако статистически значимое улучшение выживаемости обнаружено только у пациентов с признаками поражения лимфоузлов на момент хирургического лечения. У пациентов с установленными морфологически стадиями заболевания для принятия решения о назначении адъювантной терапии гозерелином должны иметься дополнительные факторы риска, например уровень ПСА не менее 10 нг/мл или индекс Глисона не менее 7 баллов. Доказательства улучшения клинических исходов при применении неоадъювантной терапии гозерелином перед радикальной простатэктомией отсутствуют.

После введения гозерелина 10.8 мг концентрация эстрадиола в сыворотке у женщин снижается в течение 4 недель после введения первого имплантата и остается сниженной до уровня сравнимого с тем, что наблюдается у женщин в менопаузе. При начальном применении других аналогов ГнРГ и переходе на гозерелин 10.8 мг, снижение концентрации эстрадиола в плазме крови сохраняется. Подавление уровня эстрадиола приводит к лечебному эффекту при гормонально-зависимых формах рака молочной железы, эндометриозе и фибромиомах матки, а также является причиной возникновения аменореи у большинства пациенток.

На фоне терапии агонистами ГнРГ у женщин возможно наступление менопаузы.

В редких случаях у некоторых женщин не происходит восстановления менструаций после окончания терапии.

Всасывание и распределение

Биодоступность гозерелина практически полная (около 100%). Введение имплантата гозерелина в дозе 10.8 мг каждые 12 недель обеспечивает поддержание эффективных концентраций без какой-либо кумуляции в тканях. Гозерелин плохо связывается с белками плазмы.

Метаболизм и выведение

T_1/2 гозерелина из плазмы крови составляет 2-4 ч у пациента с нормальной функцией почек.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью T_1/2 увеличивается. При рекомендуемом режиме дозирования имплантата гозерелина в дозировке 10.8 мг (1 раз в 3 месяца) это изменение будет иметь минимальное значение и коррекции дозы для данной популяции пациентов не требуется.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью значительных изменений фармакокинетики гозерелина не наблюдалось.

Препарат показан к применению у мужчин в возрасте старше 18 лет для лечения:

• рака предстательной железы.

Препарат показан к применению у женщин в возрасте старше 18 лет для лечения:

• рака молочной железы;
• эндометриоза;
• фибромиомы матки (в сочетании с терапией препаратами железа с целью улучшения гематологических показателей и состояния пациенток с фибромиомой и анемией перед оперативным вмешательством).

Препарат Лизегора вводится подкожно в дозе 10.8 мг 1 раз каждые 12 недель.

Мужчины

Рак предстательной железы

Для терапии рака предстательной железы препарат Лизегора вводится длительно.

Женщины

Рак молочной железы

Для терапии рака молочной железы препарат Лизегора вводится длительно.

Эндометриоз

При эндометриозе длительность терапии не более 6 месяцев (нет клинических данных по безопасности более длительного периода терапии гозерелином). Проведение повторных курсов терапии не рекомендуется ввиду риска потери минеральной плотности костной ткани. Добавление заместительной гормональной терапии комбинированными препаратами (эстроген+гестаген) у пациенток, получающих терапию гозерелином снижает потерю костной ткани и уменьшает клинические проявления вазомоторных симптомов.

Фибромиома матки

При фибромиоме матки длительность терапии до 3 месяцев перед оперативным вмешательством (в сочетании с антианемической терапией препаратами железа).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы гозерелина у пожилых пациентов не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы препарата Лизегора не требуется.

Пациентки с нарушением функции почек

Несмотря на увеличение периода полувыведения у пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы препарата Лизегора не требуется.

Дети

Препарат Лизегора у детей в возрасте от 0 до 18 лет не применяется.

Способ применения

Сведения предназначены исключительно для медицинских работников

Препарат Лизегора вводится подкожно, в область передней брюшной стенки.

Уложите больного в удобное положение, слегка приподняв верхнюю часть туловища.

Подготовьте место инъекции в соответствии с обычными правилами.

Рисунок 1

Проведите осмотр пакета-саше на наличие повреждений. Извлеките шприц-аппликатор из стерильной упаковки.

Проверьте, в правильном ли положении находится имплантат в шприце-аппликаторе.

Снимите защитный механизм.

Рисунок 2

Удерживая шприц-аппликатор одной рукой, другой рукой аккуратно снимите с иглы защитный колпачок (Рисунок 2), не касаясь иглы колпачком, чтобы избежать искривления иглы.

В отличие от инъекций растворов, в данном случае не требуется удалять воздушные пузыри, поскольку при попытке это сделать может произойти смещение имплантата.

Рисунок 3

Введите иглу в подкожную ткань (не в мышцы или брюшную полость) передней брюшной стенки выше линии пупка. Захватите кожу пациента и удерживая цилиндр шприца-аппликатора, введите иглу под углом 30-45° (почти параллельно коже), располагая иглу срезом вверх (Рисунок 3).

Иглу вводите до тех пор, пока цилиндр шприца-аппликатора не упрется в кожу пациента.

Данный контакт с кожей должен сохраняться на протяжении всего процесса введения имплантата.

Рисунок 4

Нажмите на поршень шприца-аппликатора. Имплантат переместится в кончик иглы (Рисунок 4). Ни в коем случае не вытягивайте шприц-аппликатор.

В процессе введения цилиндр шприца-аппликатора должен касаться кожи пациента.

Рисунок 5

После того, как поршень упрется, процесс извлечения иглы разблокируется автоматически (Рисунок 5).

Рисунок 6

Игла втянется из кожи в цилиндр шприца-аппликатора (Рисунок 6). Цилиндр шприца-аппликатора должен оставаться в контакте с кожей пациента. В норме, перемещение поршня и иглы происходит одним плавным движением.

Рисунок 7

Процедура введения имплантата завершена. Игла полностью втянулась в цилиндр шприца-аппликатора (Рисунок 7). Выступающий мандерн предохраняет кончик иглы от повреждения.

Рисунок 8

Снова наденьте защитный колпачок (Рисунок 8).

Утилизируйте использованный шприц-аппликатор разрешенным для острых предметов способом.

Следует соблюдать осторожность при введении гозерелина в переднюю брюшную стенку в связи с близким расположением нижней надчревной артерии и ее ветвей.

С особой осторожностью следует вводить гозерелин пациентам с низким индексом массы тела и/или получающим антикоагулянты в полной дозе (см. раздел "Особые указания").

Следует соблюдать осторожность, чтобы ввести препарат подкожно. Не вводить в кровеносный сосуд, мышцу или брюшину.

В случае необходимости хирургического удаления имплантата гозерелина, его местонахождение может быть определено с помощью УЗИ.

Подробная инструкция по введению препарата Лизегора 10.8 мг также приведена на внутренней стороне картонной пачки (потребительской упаковки).

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата

Применять препарат Лизегора можно только в том случае, если пакет не поврежден. Препарат применяется немедленно после вскрытия.

Пакет-саше содержит капсулу осушителя (силикагель), который следует выбросить сразу после вскрытия пакета. Не есть.

Утилизируйте использованный шприц-аппликатор разрешенным для острых предметов способом.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции разделены на группы в соответствии с системно-органными классами MedDRA с указанием их частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

¹ у мужчин, получавших агонисты ГнРГ, наблюдалось снижение толерантности к глюкозе. Снижение толерантности к глюкозе проявлялось развитием сахарного диабета или ухудшением гликемического контроля (концентрации глюкозы в крови) у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе.
² связанное с фармакологическим действием препарата, в редких случаях, приводившее к прекращению терапии гозерелином.
³ риск повышается при одновременном назначении антиандрогенных препаратов (наблюдался в фармако-эпидемиологическом исследовании агонистов ГнРГ, применявшихся для лечения рака предстательной железы). Эти изменения обычно транзиторные, и разрешаются либо в процессе терапии гозерелином, либо после ее прекращения. В редких случаях эти изменения требовали медицинского вмешательства, включая отмену гозерелина.
⁴ связанные с фармакологическим действием препарата, в редких случаях, приводившие к отмене терапии гозерелином (могут сохраняться после прекращения введения гозерелина).
⁵ эти изменения обычно носят транзиторный характер и разрешаются либо в процессе терапии гозерелином, либо после ее прекращения (в редких случаях требовалась медицинская коррекция АД или прекращение лечения).
⁶ связанное с фармакологическим действием препарата и, в редких случаях, приводившее к его отмене, может сохраняться после прекращения введения гозерелина.
⁷ в большинстве случаев возникает в течение 1 месяца после начала терапии гозерелином.
⁸ у женщин, как правило, незначительно выраженная, но иногда может быть значительная (в т.ч. у молодых пациенток с доброкачественными новообразованиями); у мужчин проявлялась как выпадение волос по всему телу вследствие снижения концентрации андрогенов в плазме крови.
⁹ в основном, незначительно выраженная, которая часто разрешалась на фоне продолжения терапии.
¹⁰ в начале лечения пациенты с раком предстательной железы часто могут испытывать временное усиление боли в костях (симптоматическое лечение).

Пострегистрационный опыт применения

В процессе применения гозерелина отмечены единичные случаи изменений показателей анализа крови, нарушения функции печени, тромбоэмболии легочной артерии и интерстициальной пневмонии, переломы (у мужчин), суицидальные мысли и суицидальное поведение (у женщин).

Кроме того, у женщин, получавших лечение по поводу эндометриоза и фибромиомы матки, сообщалось о следующих нежелательных реакциях: акне, изменение роста волос на теле, сухость кожи, увеличение массы тела, увеличение концентрации холестерина в плазме крови, синдром гиперстимуляции яичников (при применении в комбинации с гонадотропинами), вагинит, вагинальные выделения, нервозность, нарушение сна, усталость, периферические отеки, миалгии, судороги в икроножных мышцах, тошнота, рвота, диарея, запор, ощущение дискомфорта в животе, изменения тембра голоса.

В начале лечения у пациенток с раком молочной железы возможно временное увеличение выраженности симптомов, при этом проводят симптоматическое лечение.

Редко в начале терапии у пациенток с раком молочной железы с метастазами возможно развитие гиперкальциемии. При наличии симптомов гиперкальциемии (например, жажды) необходимо исключать гиперкальциемию.

В редких случаях у некоторых женщин возможно развитие менопаузы во время лечения аналогами ГнРГ и отсутствие возобновления менструаций после прекращения терапии. Неизвестно, является ли это следствие терапии гозерелином или отражением гинекологического статуса пациенток.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

• повышенная чувствительность к гозерелину, другим аналогам гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и/или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

Женщины с детородным потенциалом

Перед началом терапии женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должна быть исключена беременность. В течение всего периода терапии до возобновления менструаций следует использовать негормональные методы контрацепции (см. раздел "Особые указания").

Беременность

Применение гозерелина во время беременности противопоказано, т.к. применение аналогов ГнРГ теоретически связано с риском прерывания беременности или возникновения аномалий у плода. Клинических данных, подтверждающих причинно-следственную связь между терапией гозерелином и последующими аномалиями развития ооцитов, патологии беременности или ее исхода, нет.

Период грудного вскармливания

Применение гозерелина в период грудного вскармливания противопоказано. Пациенткам получающим терапию гозерелином, следует отказаться от грудного вскармливания.

При применении гозерелина сообщалось о реакциях в месте введения препарата, включая боль, гематому, кровотечение и повреждение кровеносного сосуда. В этих случаях необходимо наблюдать пациента с целью выявления возможных признаков или симптомов внутрибрюшинного кровотечения. В очень редких случаях ошибка при введении препарата приводила к повреждению кровеносного сосуда и геморрагическому шоку, требующих гемотрансфузии и оперативного вмешательства. С особой осторожностью следует вводить гозерелин пациентам с низким индексом массы тела и/или получающим антикоагулянты в полной дозе.

Андрогенная депривация может сопровождаться увеличением интервала QT, хотя причинно-следственная связь с применением гозерелина не установлена. У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или факторами риска его развития, а также у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, способные удлинять интервал QT (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"), до начала применения гозерелина следует оценить соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска, включая возможность развития желудочковой тахисистолической аритмии типа "пируэт".

У пациентов, получающих терапию агонистами гонадолиберина, такими как гозерелин, существует повышенный риск возникновения депрессии (которая может быть тяжелой). Пациенты должны быть проинформированы об этом, при появлении симптомов депрессии следует обратиться за медицинской помощью для получения соответствующего лечения.

Применение гозерелина может привести к положительным результатам антидопинговых тестов.

Применение у мужчин

Следует с осторожностью применять гозерелин у пациентов мужского пола с высоким риском развития обструкции мочевыводящих путей или компрессии спинного мозга. У данных пациентов следует осуществлять тщательный мониторинг в течение первого месяца терапии. В случае наличия компрессии спинного мозга или нарушения функции почек, обусловленного обструкцией мочевыводящих путей, или развития этих осложнений следует проводить стандартную терапию данных состояний.

По предварительным данным применение бисфосфоната в комбинации с агонистами ГнРГ у мужчин способствует уменьшению потери МПКТ.

В связи с возможностью развития снижения толерантности к глюкозе на фоне введения гозерелина у мужчин, рекомендуется периодически контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Применение у женщин

У женщин гозерелин в дозировке 10.8 мг показан только для лечения рака молочной железы, эндометриоза и фибром матки. Для женщин, нуждающихся в лечении гозерелином по другим показаниям, применяют гозерелин в дозе 3.6 мг.

При применении гозерелина у женщин до восстановления менструаций должны применяться негормональные методы контрацепции.

Перед началом терапии гозерелином у женщин с сохраненном репродуктивным потенциалом следует исключить беременность.

Применение агонистов ГнРГ у женщин может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани. После окончания лечения у большинства женщин происходит восстановления минеральной плотности костной ткани. У пациенток, получавших гозерелин в дозе 3.6 мг для лечения эндометриоза, добавление гормонально-заместительной терапии (эстроген + гестаген ежедневно) снижало потерю минеральной плотности костей и вазомоторные симптомы. В настоящее время нет опыта применения гормонально-заместительной терапии на фоне терапии гозерелином в дозировке 10.8 мг.

Возобновление менструаций после окончания лечения гозерелином у некоторых пациенток может происходить с задержкой. В редких случаях у некоторых женщин во время лечения аналогами ГнРГ может иметь место наступление менопаузы без восстановления менструаций после окончания терапии.

Применение гозерелина может приводить к увеличению цервикальной резистентности, необходимо соблюдать осторожность при дилатации шейки матки.

Нет данных об эффективности и безопасности терапии гозерелином доброкачественных гинекологических заболеваний продолжительностью более 6 месяцев.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Лизегора не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Симптомы: случаи передозировки гозерелина у человека немногочисленны. В случае непреднамеренного введения гозерелина ранее запланированного времени или в более высокой дозе не отмечалось клинически значимых нежелательных реакций.

Лечение: проведение симптоматической терапии.

Исследования взаимодействия не проводились.

Поскольку андрогенная депривация может удлинять интервал QT, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении гозерелина с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT или вызывать желудочковую тахисистолическую аритмию типа "пируэ"» (Torsade de Pointes), такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты (см. раздел "Особые указания").