Vidal Logo СПРАВОЧНИК
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ПОИСК:

Дарзалекс (Darzalex) инструкция по применению

📜 Инструкция по применению Дарзалекс
💊 Состав препарата Дарзалекс
✅ Применение препарата Дарзалекс
📅 Условия хранения Дарзалекс
⏳ Срок годности Дарзалекс

Сохраните у себя
Описание лекарственного препарата Дарзалекс (Darzalex)
Основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2019 года, дата обновления: 2019.09.26

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено и расфасовано:


VETTER PHARMA-FERTINGUNG, GmbH & Co.KG (Германия) или CILAG, AG (Швейцария)

Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества:


CILAG, AG (Швейцария)
Код ATX: L01XC24 (Daratumumab)
Активное вещество: даратумумаб (daratumumab)
Rec.INN зарегистрированное ВОЗ

Лекарственная форма


Дарзалекс
Концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 20 мг/мл: фл. 5 мл или 20 мл 1 шт.
рег. №: ЛП-004367 от 07.07.17 - Действующее Дата перерегистрации: 11.05.2018

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Дарзалекс


Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или опалесцирующей, бесцветной жидкости или жидкости с коричневатым или коричневато-желтоватым или желтоватым оттенком, которая может содержать незначительное количество небольших прозрачных или белых частиц белка.

 1 мл
даратумумаб20 мг

Вспомогательные вещества: уксусная кислота ледяная - 0.186 мг, натрия ацетата тригидрат - 2.967 мг, натрия хлорид - 3.506 мг, маннитол - 25.5 мг, полисорбат 20 - 0.4 мг, вода д/и - до 1 мл.

5 мл - флаконы из стекла I типа (1) - пачки картонные.
20 мл - флаконы из стекла I типа (1) - пачки картонные.

Фармако-терапевтическая группа: Антитела моноклональные

Фармакологическое действие

Механизм действия

Даратумумаб – это человеческое моноклональное антитело IgG1κ, которое связывается с белком CD38, характеризующимся высоким уровнем экспрессии на поверхности клеток при различных гематологических злокачественных новообразованиях, включая клетки множественной миеломы, а также другие типы клеток и тканей. Белок CD38 обладает множеством функций, включая опосредованную рецепторами адгезию, сигнальную и ферментативную активность.

Была продемонстрирована способность даратумумаба к мощному ингибированию роста экспрессирующих CD38 опухолевых клеток in vivo. На основании исследований in vitro даратумумаб может вызывать опосредованную иммунной системой гибель опухолевых клеток за счет нескольких эффекторных механизмов. Данные этих исследований позволяют предположить, что даратумумаб способен индуцировать лизис опухолевых клеток посредством комплемент-зависимой цитотоксичности, антитело-зависимой клеточной цитотоксичности и антитело-зависимого клеточного фагоцитоза при злокачественных новообразованиях c экспрессией CD38. Под действием даратумумаба происходит уменьшение субпопуляции супрессорных клеток миелоидного происхождения (CD38+MDSC), регуляторных Т-клеток (CD38+Treg) и В-клеток (CD38+Breg). Известно, что в зависимости от стадии развития и уровня активации Т-клетки (CD3+, CD4+ и CD8+) могут экспрессировать CD38. При лечении препаратом Дарзалекс было отмечено значимое увеличение абсолютного числа CD4+ и CD8+ T-клеток и процентного содержания лимфоцитов в цельной периферической крови и красном костном мозге. При помощи секвенирования ДНК Т-клеточного рецептора было показано увеличение клональности Т-клеток при лечении препаратом Дарзалекс, что указывает на иммуномодулирующие эффекты, которые могут вносить вклад в клинический ответ.

Даратумумаб индуцировал апоптоз in vitro после Fc-опосредованного перекрестного связывания. Кроме того, даратумумаб модулировал ферментативную активность CD38, что вызывало ингибирование ферментативной активности циклаз и стимуляцию активности гидролаз. Значимость этих эффектов in vitro в клинической практике, а также их влияние на опухолевый рост полностью не изучено.

Число NK-клеток и T-клеток

Известно, что NK-клетки в значительном количестве экспрессируют CD38, таким образом, они чувствительны к лизису, опосредованному даратумумабом. При применении препарата Дарзалекс наблюдалось снижение абсолютного числа и процентного содержания NK-клеток (CD16+CD56+) и активированных NK-клеток (CD16+CD56dim) в периферической крови и костном мозге. Тем не менее, не было выявлено взаимосвязи между исходным содержанием NK-клеток и клиническим ответом.

Иммуногенность

Выявление образования антител к препарату даратумумабу проводилось среди пациентов, получавших монотерапию даратумумабом (n=199), и пациентов, получавших комбинированную терапию (n=412), на нескольких временных точках во время лечения и до 8 недель с момента окончания лечения. С момента начала терапии препаратом Дарзалекс у пациентов на монотерапии антител к даратумумабу выявлено не было, в группе комбинированной терапии антитела к даратумумабу были обнаружены у 2 из 412 пациентов; у одного пациента из группы комбинированного лечения было выявлено транзиторное образование нейтрализующих антител к даратумумабу.

Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемых методов анализа. Кроме того, ряд факторов может повлиять на наблюдаемую частоту положительных результатов анализа, включая условия хранения взятых образцов, время взятия образцов, влияние других препаратов, сопутствующая терапия и изучаемое заболевание. Таким образом, сравнение частоты появления антител к даратумумабу с частотой появления антител к другим препаратам может послужить основанием для неправильных выводов

Фармакокинетика

Фармакокинетику даратумумаба после в/в введения изучали у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой на монотерапии даратумумабом при применении в дозах от 0.1 до 24 мг/кг. Была разработана модель популяционной фармакокинетики даратумумаба для описания характеристик фармакокинетики данного препарата, а также для оценки влияния ковариат на распределение даратумумаба у пациентов с множественной миеломой. Популяционный анализ фармакокинетики включал 223 пациента, получавших препарат Дарзалекс в двух клинических исследованиях при монотерапии (150 пациентов получали препарат в дозе 16 мг/кг).

Всасывание и распределение

В группах, получавших 1-24 мг/кг, Cmax в сыворотке после первой дозы повышалась приблизительно пропорционально дозе, Vd соответствовал первоначальному распределению в плазме. Увеличение AUC происходило с опережением прямой пропорциональности дозе, кроме того, наблюдалось снижение клиренса по мере увеличения дозы. Эти данные свидетельствуют о возможном насыщении CD38 при более высоких дозах, после чего влияние опосредованного мишенью клиренса сводится к минимуму и клиренс даратумумаба приближается к линейному клиренсу, характерному для эндогенного IgG1. После многократного введения также наблюдалось снижение клиренса, что может быть обусловлено уменьшением опухолевой нагрузки.

В конце периода еженедельных инфузий с использованием рекомендуемой схемы для монотерапии и дозы 16 мг/кг среднее значение (стандартное отклонение) Cmax в сыворотке было равно 915 (410.3) мкг/мл, что примерно в 2.9 раза выше, чем после первой инфузии. Среднее значение (стандартное отклонение) концентрации в сыворотке перед введением очередной дозы препарата (минимальное значение) в конце периода еженедельных инфузий было равно 573 (331.5) мкг/мл.

На основании популяционного анализа фармакокинетики равновесное состояние даратумумаба при монотерапии достигается примерно через 5 месяцев на фоне перехода к инфузиям каждые 4 недели (к 21-й инфузии), среднее (стандартное отклонение) соотношение значений Cmax в равновесном состоянии и Cmax после первой дозы было равно 1.6 (0.5). Среднее значение (стандартное отклонение) центрального Vd было равно 56.98 (18.07) мл/кг.

Выведение

Терминальный T1/2 повышается с увеличением дозы и при многократном введении препарата. Среднее значение (стандартное отклонение) расчетного терминального T1/2 даратумумаба после первой инфузии в дозе 16 мг/кг было равно 9 (4.3) дням. На основании популяционного анализа фармакокинетики среднее значение (стандартное отклонение) T1/2 для неспецифичной линейной элиминации было равно примерно 18 (9) дням; данный терминальный T1/2 можно ожидать в случае полного насыщения опосредованного мишенью клиренса и при многократном введении даратумумаба.

Два дополнительных популяционных анализа фармакокинетики были проведены у пациентов с множественной миеломой, получавших терапию даратумумабом в составе различных вариантов комбинированной терапии (n=1035). Профиль "концентрация-время" даратумумаба был схожим при монотерапии и комбинированной терапии. Среднее значение конечного T1/2, связанного с линейным клиренсом, в группе комбинированной терапии составляло 22-23 дня.

На основании популяционного анализа фармакокинетики масса тела была идентифицирована как статистически значимая ковариата клиренса даратумумаба. Таким образом, подбор дозы по массе тела является подходящей стратегией для расчета дозы у пациентов с множественной миеломой.

Особые группы пациентов

Возраст и пол. На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, которым проводится монотерапия или различные варианты комбинированной терапии, возраст (диапазон: 31-93 года) не обладает клинически значимым эффектом на фармакокинетику даратумумаба; концентрация даратумумаба была схожей у более молодых (в возрасте < 65 лет, n=515) и пожилых (в возрасте ≥65 лет-<75 лет, n=562; и ≥75 лет, n=181 в возрасте ≥65 лет-<75 лет, n=562; и ≥75 лет, n=181).

В популяционных анализах фармакокинетики не было выявлено клинически значимого влияния пола на концентрацию даратумумаба.

Пациенты с нарушением функции почек. Исследований препарата Дарзалекс у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Был выполнен популяционный анализ фармакокинетики на основании имеющихся данных по функциональному состоянию почек у пациентов, получавших монотерапию даратумумабом или различные варианты комбинированной терапии, включая 381 пациента с нормальной функцией почек (КК≥90 мл/мин), 480 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (КК <90 и ≥60 мл/мин), 376 – с нарушением функции почек средней степени (КК<60 и ≥30 мл/мин) и 20 – с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией почечной недостаточности (КК<30 мл/мин). Между пациентами с нарушением функции почек и с нормальной функцией клинически значимых различий концентрации даратумумаба не выявлено.

Пациенты с нарушением функции печени. Исследований препарата Дарзалекс у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Популяционный анализ фармакокинетики был проведен у пациентов, получавших даратумумаб в виде монотерапии или в составе различных вариантов комбинированной терапии, и включал 1081 пациента с нормальной функцией печени (уровень общего билирубина и АСТ менее ВГН), 159 пациентов с нарушением функции печени легкой степени (уровень общего билирубина от 1 до 1.5 ВГН или уровень АСТ выше ВГН) и 7 пациентов с нарушением функции печени средней степени (общий билирубин >1.5-3.0 ВГН; n=6) или с нарушением функции печени тяжелой степени (общий билирубин >3.0 ВГН; n=1). Не было выявлено клинически значимых различий в экспозиции даратумумаба у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Раса. По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов, получающих даратумумаб в качестве монотерапии или в составе различных вариантов комбинированной терапии, экспозиция даратумумаба была одинаковой у участников европеоидной расы (n=1046) и прочих рас (n=212).

Показания препарата Дарзалекс

  • препарат Дарзалекс в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном показан для терапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток;
  • препарат Дарзалекс в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном или в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном показан для терапии взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших, по крайней мере, одну предшествующую линию терапии;
  • препарат Дарзалекс показан в качестве монотерапии взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые ранее получали терапию ингибиторами протеасом и иммуномодулирующими препаратами и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии.

Режим дозирования

Препарат Дарзалекс вводят в виде в/в инфузии.

Введение препарата должно осуществляться медицинским работником в условиях немедленного доступа к оборудованию для интенсивной терапии.

Необходимо введение сопутствующих препаратов до и после инфузии для уменьшения риска развития инфузионных реакций.

Впервые диагностированная множественная миелома

Схема применения препарата Дарзалекс в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном (6-недельные циклы лечения) у пациентов, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток

Рекомендуемая доза препарата Дарзалекс составляет 16 мг/кг массы тела в виде в/в инфузий по графику, изложенному в Таблице 1.

Таблица 1: Режим дозирования препарата Дарзалекс в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном (6-недельные циклы лечения)

Недели Режим дозирования
Недели с 1 по 6 1 раз в неделю (всего 6 доз)
Недели с 7 по 54a 1 раз в 3 недели (всего 16 доз)
С недели 55 до прогрессии заболеванияb 1 раз в 4 недели
aПервую дозу по графику введения раз в 3 недели вводят на неделе 7
bПервую дозу по графику введения раз в 4 недели вводят на неделе 55

Бортезомиб вводят путем подкожного введения в дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю на неделях 1, 2, 4 и 5 первого 6-недельного цикла (цикл 1, 8 доз), далее 1 раз в неделю на неделях 1, 2, 4 и 5 следующих восьми 6-недельных циклов (циклы 2-9, 4 дозы на 1 цикл). Мелфалан в дозе 9 мг/м2 и преднизолон в дозе 60 мг/м2 принимают внутрь в дни 1 и 4 девяти 6-недельных циклов (циклы 1-9).

Рецидивирующая/рефрактерная множественная миелома

Схема применения в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном (4-недельные циклы лечения)

Рекомендуемая доза препарата Дарзалекс составляет 16 мг/кг массы тела в виде в/в инфузии по следующей схеме, изложенной в Таблице 2.

Таблица 2: Режим дозирования препарата Дарзалекс в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном (4-недельные циклы лечения)

Недели Режим дозирования
Недели с 1 по 8 1 раз в неделю (всего 8 доз)
Недели с 9 по 24a 1 раз в 2 недели(всего 8 доз)
С недели 25 до прогрессии заболевания b 1 раз в 4 недели
a Введение первой дозы при режиме дозирования раз в 2 недели осуществляется на неделе 9.
b Введение первой дозы при режиме дозирования раз в 4 недели осуществляется на неделе 25.

Леналидомид принимают внутрь в дозе 25 мг 1 раз/сут в дни 1-21 повторяющихся 4-недельных циклов совместно с низкой дозой дексаметазона (40 мг в неделю), принимаемой внутрь или в/в (пациентам старше 75 лет или с индексом массы тела менее 18.5 необходимо принимать уменьшенную дозу дексаметазона 20 мг в неделю). Пациенты принимают дексаметазон в дозе 20 мг в качестве премедикации в дни инфузий препарата Дарзалекс, а также на следующий день после инфузии. Пациенты, которым необходимо принимать уменьшенную дозу дексаметазона, принимают 20 мг только в качестве премедикации. Коррекция дозы леналидомида и дексаметазона проводится в соответствии с инструкциями по медицинскому применению данных лекарственных препаратов.

Схема применения в составе комбинированной терапии с бортезомибом и дексаметазоном (3-недельные циклы лечения)

Рекомендованная доза препарата Дарзалекс составляет 16 мг/кг массы тела в виде внутривенной инфузии в соответствии с режимом дозирования, представленным далее в Таблице 3.

Таблица 3: Режим дозирования препарата Дарзалекс в составе комбинированной терапии с бортезомибом и дексаметазоном (3-недельные циклы лечения)

Недели Режим дозирования
Недели с 1 по 9 1 раз в неделю (всего 9 доз)
Недели с 10 по 24a 1 раз в 3 недели (всего 5 доз)
С недели 25 до прогрессии заболеванияb 1 раз в 4 недели
a Введение первой дозы при режиме дозирования раз в 3 недели осуществляется на неделе 10.
b Введение первой дозы при режиме дозирования раз в 4 недели осуществляется на неделе 25.

Бортезомиб вводят путем п/к или в/в введения в дозе 1.3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) повторяющихся 3-недельных циклов, в течение 8-ми циклов. Дексаметазон принимают внутрь в дозе 20 мг в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 на протяжении 8 циклов терапии бортезомибом (80 мг в неделю в течение 2 недель каждого 3-недельного цикла) или в уменьшенной дозе 20 мг в неделю у пациентов старше 75 лет, с ИМТ менее 18.5, с плохо контролируемым сахарным диабетом или с непереносимостью стероидной терапии в анамнезе. В дни инфузий препарата Дарзалекс пациенты принимают дексаметазон в дозе 20 мг в качестве премедикации. Пациенты, которым необходимо принимать уменьшенную дозу дексаметазона, принимают 20 мг только 1 раз в неделю перед инфузией препарата Дарзалекс. Бортезомиб и дексаметазон принимают в течение 8 3-недельных циклов, в то время как препарат Дарзалекс применяют до прогрессирования заболевания. Однако прием дексаметазона в дозе 20 мг должен быть продолжен в качестве премедикации. Коррекцию дозы бортезомиба и дексаметазона проводят в соответствии с инструкциями по медицинскому применению данных лекарственных препаратов.

Скорость инфузии

После разведения препарата Дарзалекс необходимо выполнить инфузию с надлежащей первоначальной скоростью (см. Таблицу 4). Постепенное увеличение скорости инфузии следует рассматривать только при отсутствии инфузионных реакций.

Таблица 4. Скорость инфузии препарата Дарзалекс

  Объем разведения Начальная скорость инфузии (первый час) Увеличение скорости инфузииа Максимальная скорость инфузии
Первая инфузия 1000 мл 50 мл/ч 50 мл/ч
каждый час
200 мл/ч
Вторая инфузияb 500 мл 50 мл/ч 50 мл/ч
каждый час
200 мл/ч
Последующие инфузииc 500 мл 100 мл/ч 50 мл/ч
каждый час
200 мл/ч
a Поэтапное увеличение скорости инфузии следует рассматривать только при отсутствии инфузионных реакций.
b Объем разведения 500 мл следует использовать только при отсутствии инфузионных реакций в первые 3 часа первой инфузии. В противном случае необходимо продолжать использование объема разведения 1000 мл и инструкции для первой инфузии.
c Модифицированная начальная скорость для последующих инфузий (т. е. начиная с третьей инфузии) применяется только при отсутствии инфузионных реакций при финальной скорости инфузии не менее 100 мл/ч во время первых двух инфузий. В противном случае использовать инструкции для второй инфузии.

Тактика ведения пациентов с инфузионными реакциями

Для снижения риска возникновения инфузионных реакций до введения препарата Дарзалекс необходима премедикация.

В случае возникновения инфузионных реакций любой степени тяжести требуется немедленно приостановить инфузию препарата Дарзалекс и провести надлежащую симптоматическую терапию.

Тактика действий в случае развития инфузионных реакций может включать снижение скорости инфузии или отмену терапии препаратом Дарзалекс, согласно приведенному ниже описанию:

- степень 1-2 (легкие – умеренные реакции): после разрешения симптомов инфузионной реакции следует возобновить инфузию со скоростью не более половины от той скорости, на которой произошло развитие инфузионной реакции. Если у пациента в дальнейшем не возникнет никаких симптомов инфузионной реакции, допускается повышение скорости инфузии, при этом следует использовать надлежащие шаги и интервалы в соответствии с клинической ситуацией до достижения максимальной скорости 200 мл/ч (Таблица 4);

- степень 3 (тяжелые реакции): после разрешения симптомов инфузионной реакции следует решить вопрос о возобновлении инфузии со скоростью не более половины от той скорости, на которой произошло развитие реакции. Если у пациента в дальнейшем не возникнет никаких дополнительных симптомов инфузионной реакции, допускается повышение скорости инфузии, при этом следует использовать надлежащие шаги и интервалы (Таблица 4). В случае рецидива симптомов степени 3 необходимо повторить описанную выше процедуру. В случае возникновения инфузионной реакции степени 3 и выше в третий раз, необходимо окончательно отменить препарат Дарзалекс;

- степень 4 (угрожающие жизни реакции): необходимо окончательно отменить препарат Дарзалекс.

Пропуск дозы

В случае пропуска любой запланированной дозы препарата Дарзалекс необходимо как можно скорее ввести данную дозу и скорректировать надлежащим образом расписание терапии с целью сохранения интервала между инфузиями.

Коррекция дозы

Снижение дозы препарата Дарзалекс не рекомендуется. Отсрочка введения дозы может потребоваться для восстановления числа клеток крови при развитии гематологической токсичности. Информация, касающаяся лекарственных препаратов, вводимых совместно с препаратом Дарзалекс, представлена в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Рекомендуемые сопутствующие препараты

Препараты, применяемые до инфузии

Для снижения риска возникновения инфузионных реакций всем пациентам рекомендовано введение следующих препаратов за 1-3 ч до каждой инфузии препарата Дарзалекс:

- Кортикостероиды (с длительной или средней продолжительностью действия)

Монотерапия: метилпреднизолон в дозе 100 мг (или его эквивалент), в/в. После 2-й инфузии доза кортикостероида может быть снижена (пероральная или в/в форма метилпреднизолона 60 мг).

Комбинированная терапия: дексаметазон в дозе 20 мг (или его эквивалент) перед каждой инфузией препарата Дарзалекс. Дексаметазон вводят в/в перед первой инфузией препарата Дарзалекс, перед последующими инфузиями может быть рассмотрено пероральное применение. Дополнительные специфичные для фонового режима кортикостероиды (например, преднизолон) не следует применять в дни инфузии препарата Дарзалекс, когда пациенты получают в качестве премедикации дексаметазон.

- Жаропонижающий препарат (парацетамол перорально в дозе от 650 до 1000 мг)

- Антигистаминный препарат (дифенгидрамин перорально или в/в в дозе от 25 до 50 мг или эквивалентный препарат)

Препараты, применяемые после инфузии

Введение препаратов для снижения риска развития отсроченных инфузионных реакций осуществляется после инфузии по следующей схеме:

Монотерапия: кортикостероиды перорально (20 мг метилпреднизолона или эквивалентная доза кортикостероидов длительной или средней продолжительности действия в соответствии со стандартами терапии) на 1-й и 2-й день после каждой инфузии препарата Дарзалекс (начиная со следующего дня после дня инфузии).

Комбинированная терапия: необходимо рассмотреть возможность перорального приема метилпреднизолона в низкой дозе (не более 20 мг) или эквивалентного препарата в день после инфузии препарата Дарзалекс.

Однако в том случае, если на следующий день после инфузии препарата Дарзалекс вводится специфичный для фоновой терапии кортикостероид (например, дексаметазон, преднизолон), введение дополнительных препаратов после инфузии может не потребоваться.

Кроме того, пациентам с хронической обструктивной болезнью легких в анамнезе следует рассмотреть необходимость применения после каждой инфузии бронходилататоров короткого и длительного действия, а также ингаляционных кортикостероидов. Если после первых 4 инфузий у пациента не отмечается никаких значимых инфузионных реакций, то препараты, применяемые ингаляционным путем после инфузии, могут быть отменены по усмотрению врача.

Профилактика реактивации вируса опоясывающего герпеса

Для предотвращения реактивации вируса опоясывающего герпеса следует рассмотреть проведение противовирусной профилактики.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек: исследований даратумумаба у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. На основании популяционного анализа фармакокинетики установлено, что коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени: исследований даратумумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.На основании данных популяционного анализа фармакокинетики не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется.

Дети: безопасность и эффективность препарата Дарзалекс у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Дарзалекс предназначен для в/в введения.

Препарат Дарзалекс вводят в виде в/в инфузии после разведения 0.9% раствором натрия хлорида.

Инструкции по приготовлению раствора, обращению с ним и его утилизации

Раствор для инфузий требуется подготовить, соблюдая требования асептики, следующим образом.

  • На основании массы тела необходимо вычислить требуемую дозу (мг) и общий объем (мл) препарата Дарзалекс, а также необходимое количество флаконов препарата Дарзалекс.
  • Проверить цвет препарата Дарзалекс (он должен быть от бесцветного до желтого). Не допускается использование раствора с изменением окрашивания, сильным помутнением или появлением инородных частиц.
  • Соблюдая требования асептики, необходимо извлечь из инфузионного пакета/контейнера объем 0.9% раствора хлорида натрия, который равен требуемому объему препарата Дарзалекс.
  • Извлечь необходимое количество препарата Дарзалекс и развести его до нужного объема путем добавления в инфузионный пакет/контейнер с 0.9% раствором хлорида натрия. Инфузионные пакеты/контейнеры должны быть изготовлены из ПВХ, полипропилена (ПП), полиэтилена (ПЭ) или смеси полиолефинов (полиэтилена с полипропиленом). Препарат требуется разводить в асептических условиях. Неиспользованную часть препарата из флакона необходимо утилизировать.
  • Аккуратно перевернуть пакет/контейнер для перемешивания раствора. Встряхивание или замораживание запрещено.
  • Перед введением парентеральные препараты необходимо осматривать на предмет содержания инородных частиц и изменения окраски (если это позволяет характер раствора и упаковки). Разведенные растворы могут содержать очень небольшие прозрачные или белые белковые частицы, поскольку даратумумаб является белковым препаратом. Не допускается использование раствора с изменением окрашивания, сильным помутнением или появлением инородных частиц.
  • В связи с тем, что препарат Дарзалекс не содержит консервантов, разведенный раствор должен быть введен в течение 15 ч (включая время инфузии) при комнатной температуре 15-25°C и комнатном освещении.
  • Если разведенный раствор не используется сразу, то его можно хранить до введения на протяжении 24 ч при температуре от 2° до 8°C в защищенном от света месте. Не замораживать.
  • Разведенный раствор требуется вводить при помощи в/в инфузии с использованием набора для инфузий с регулятором скорости потока и встроенным стерильным апирогенным полиэфирсульфоновым фильтром (диаметр пор 0.22-0.2 мкм) с низким связыванием с белками. Необходимо использовать наборы для инфузий из полиуретана, полибутадиена, поливинилхлорида, полипропилена или полиэтилена.
  • Не следует выполнять инфузию препарата Дарзалекс одновременно с другими лекарственными средствами в одну и ту же в/в магистраль.
  • Не следует хранить неиспользованный инфузионный раствор с целью повторного использования. Любой неиспользованный препарат и отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Побочное действие

В данном разделе представлена информация о нежелательных реакциях. Нежелательные реакции – это нежелательные явления, которые по результатам комплексной оценки имеющихся сведений были с достаточными основаниями расценены как связанные с применением даратумумаба. В отдельных случаях взаимосвязь явления с применением даратумумаба достоверно установить не удалось. Кроме того, поскольку условия проведения клинических исследований в значительной степени варьируют, частоты нежелательных реакций в клинических исследованиях какого-либо препарата невозможно непосредственно сравнивать с частотами в клинических исследованиях другого препарата, кроме того, данные значения могут не отражать частоту, наблюдаемую в условиях клинической практики.

Описанные ниже данные по безопасности отражают опыт применения препарата Дарзалекс (16 мг/кг) у 1166 пациентов с множественной миеломой, включая 872 пациентов из 3 контролируемых исследований III фазы, которым вводили препарат Дарзалекс в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (DRd, n=283; исследование MMY3003), или с бортезомибом и дексаметазоном (DVd, n=243; исследование MMY3004), или с бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном (D-VMP, n= 346; исследование MMY3007), и в ходе 5 открытых клинических исследований, в которых пациентам вводили препарат Дарзалекс в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном (DPd, n=103; исследование MMY1001), или в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (n=35), или в качестве монотерапии (n=156).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (>20%) были инфузионные реакции, утомляемость, тошнота, диарея, мышечные спазмы, повышение температуры, кашель, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, периферическая сенсорная нейропатияи инфекции верхних дыхательных путей. Серьезные нежелательные реакции были представлены пневмонией, инфекциями верхних дыхательных путей, отеком легких, гриппом, повышением температуры, диареей и фибрилляцией предсердий.

В Таблице 5 обобщены все нежелательные реакции, возникшие у пациентов, которым вводился препарат Дарзалекс.

Определение частоты возникновения нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 -<1/10), нечасто (≥1/1000 –<1/100), редко (≥1/10 000-< 1/1000) и очень редко (<1/10 000). В рамках каждой частотной группы, где уместно, нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Таблица 5: Нежелательные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших препарат Дарзалекс в дозе 16 мг/кг

Системно-органный класс Нежелательные реакции Частота Встречаемость (%)
Любой степени Степени 3?4
Инфекции и инвазии Пневмония+ Очень часто 16 11
Инфекции
верхних дыхательных путей+
50 5
Грипп Часто 4 1*
Со стороны крови
и лимфатической системы
Нейтропения+ Очень часто 46 38
Тромбоцитопения+ 40 27
Анемия+ 30 16
Лимфопения+ 10 8
Со стороны
нервной системы
Периферическая
сенсорная нейропатия
Очень часто 22 2
Головная боль Очень часто 11 <1*
Со стороны сердца Фибрилляция предсердий Часто 4 1
Со стороны сосудов Артериальная гипертензия+ Очень часто 10 5
Со стороны
дыхательной системы
Кашель+ Очень часто 27 <1*
Одышка+ 19 3
Отек легких+ Часто 1 1
Со стороны
пищеварительной системы
Диарея Очень часто 31 3
Тошнота 22 1*
Рвота 15 1*
Со стороны
костно-мышечной системы
Мышечные спазмы Очень часто 13 <1*
Общие нарушения
и реакции в месте введения
препарата
Утомляемость Очень часто 28 5
Повышение температуры 21 1*
Периферические отеки+ 19 1
Повреждения, отравления
и процедурные осложнения
Инфузионные реакции# Очень часто 42 5
+ Обозначает группировку терминов
* Без степени 4
# Инфузионные реакции включают термины, определенные исследователями как связанные с инфузией, см. далее

Инфузионные реакции

В ходе клинических исследований (монотерапии и комбинированной терапии, n=1166) частота инфузионных реакций любой степени составила 40% при первой инфузии препарата Дарзалекс, 2% при второй инфузии и 4% при последующих инфузиях. Развитие инфузионных реакций степени 3 при второй и последующих инфузиях было отмечено менее чем у 1% пациентов. Инфузионные реакции степени 4 были зарегистрированы у 2/1166 (0.2%) пациентов.

Среднее время до начала реакции составило 1.4 ч (диапазон от 0 до 72.8 ч). Частота изменения скоростиинфузии в связи с развитием реакции составила 37%. Средняя длительность инфузии для 1-й, 2-й и последующих инфузий составила 7, 4.2 и 3.4 ч соответственно.

Тяжелые инфузионные реакции включали бронхоспазм, одышку, отек гортани, отек легких, гипоксию и артериальную гипертензию. Другие нежелательные инфузионные реакции включали заложенность носа, кашель, озноб, першение в горле, рвоту и тошноту.

Инфекции

Среди пациентов, которым препарат Дарзалекс вводили в составе комбинированной терапии, инфекции 3 и 4 степени были отмечены в группах комбинации с препаратом Дарзалекс и группах базовой терапии (DVd: 21%, Vd: 19%, DRd: 27%, Rd: 23%; D-VMP: 23%, VMP: 15%; DPd: 28%). Тяжелой инфекцией (3 и 4 степени), о которой чаще всего сообщалось в ходе исследований, была пневмония. Прекращение лечения вследствие инфекций было отмечено у 1-5% пациентов. В контролируемых исследованиях частота летальных инфекций была в целом схожа при применении различных режимов, содержащих Дарзалекс, и в группах активного контроля (<2%); они включали преимущественно пневмонию и сепсис.

Опыт пострегистрационного применения

Нежелательные реакции, полученные в ходе пострегистрационного применения препарата Дарзалекс, включены в Таблицу 6. Частоты представлены в соответствии со следующей классификацией: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные сообщения), частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании доступных данных).

В Таблице 6 нежелательные реакции расположены по частотным категориям на основании частоты спонтанных сообщений, а также по частотным категориям, основанным на точной частоте встречаемости в ходе клинических исследований, в случае, если она известна.

Таблица 6: Пострегистрационные нежелательные реакции


Нежелательные реакции
Частотная категория на основании частоты спонтанных сообщений Частотная категория на основании частоты в ходе клинических исследований
Со стороны иммунной системы
Анафилактическая реакция Редко Частота неизвестна

Противопоказания к применению

  • повышенная чувствительность к компонентам препарата;
  • средняя и тяжелая степени нарушения функции печени;
  • беременность;
  • период грудного вскармливания;
  • детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

В настоящее время отсутствуют результаты исследований у людей или у животных, в которых бы оценивался риск применения препарата Дарзалекс во время беременности. Моноклональные антитела IgG1 способны проникать через плацентартный барьер после I триместра беременности. Таким образом, препарат Дарзалекс не следует применять во время беременности.

Для предотвращения воздействия на плод способные к деторождению женщины должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Дарзалекс и на протяжении 3 месяцев после ее отмены.

Период грудного вскармливания

В настоящее время неизвестно, происходит ли экскреция препарата даратумумаб в грудное молоко человека или животных и влияет ли данный препарат на секрецию молока. До настоящего времени не проводилось никаких исследований по оценке эффекта даратумумаба на находящихся на грудном вскармливании младенцев.

Материнские IgG экскретируются с грудным молоком, тем не менее они не поступают в кровеносную систему новорожденных и младенцев в значительных количествах, т.к. данные белки расщепляются в ЖКТ и не абсорбируются. Поскольку риски препарата для младенцев, связанные с его проглатыванием с молоком, неизвестны, необходимо принять решение об отмене грудного вскармливания или отмене препарата Дарзалекс с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы данного препарата для здоровья матери.

Фертильность

В настоящее время отсутствуют данные о потенциальных эффектах даратумумаба на фертильность мужчин и женщин.

Особые указания

Инфузионные реакции

Препарат Дарзалекс может вызвать серьезные инфузионные реакции, включая анафилактические реакции.

Необходимо наблюдение за пациентами во время инфузии и после инфузии.

В ходе клинических исследований было сообщено о развитии инфузионных реакций примерно у половины пациентов, которым вводился препарат Дарзалекс.

В большинстве случаев инфузионные реакции развивались при первой инфузии и были 1-2 степени. У 4% пациентов инфузионные реакции наблюдались в ходе более чем одной инфузии. Развивались также серьезные реакции, включая бронхоспазм, гипоксию, одышку, гипертензию, отек гортани и отек легких. Клинические проявления могут быть представлены респираторными симптомами, например заложенностью носа, кашлем, першением в горле, а также ознобом, рвотой и тошнотой. Менее частые симптомы были представлены свистящим дыханием, аллергическим ринитом, повышением температуры тела, дискомфортом в грудной клетке, зудом и артериальной гипотензией.

Для снижения риска инфузионных реакций при лечении препаратом Дарзалекс пациентам необходимо назначить премедикацию с использованием антигистаминных препаратов, жаропонижающих препаратов и кортикостероидов. При развитии инфузионных реакций любой степени тяжести введение препарата Дарзалекс необходимо приостановить и при необходимости начать соответствующее медикаментозное и поддерживающее лечение. У пациентов, у которых развились инфузионные реакции степени 1, 2 или 3, следует снизить скорость введения при возобновлении инфузии. При развитии анафилактической реакции или жизнеугрожающей инфузионной реакции степени 4 необходимо окончательно прекратить введение препарата и оказать необходимую экстренную помощь.

Для снижения риска развития отсроченных инфузионных реакций следует назначить пероральные кортикостероиды всем пациентам, получающим инфузию препарата Дарзалекс. Кроме того, пациентам с хронической обструктивной болезнью легких в анамнезе для терапии легочных осложнений в случае их развития следует дополнительно решить вопрос о применении дополнительных препаратов после инфузии (например, ингаляционных кортикостероидов, короткодействующих и длительнодействующих бронходилататоров).

Нейтропения/тромбоцитопения

Препарат Дарзалекс может усиливать нейтропению и тромбоцитопению, вызванные базисной терапией.

Периодически во время терапии следует проводить анализ общего числа клеток крови в соответствии с инструкциями по медицинскому применению лекарственных препаратов для базовой терапии. Пациенты с нейтропенией должны наблюдаться на предмет клинических проявлений инфекций. Для восстановления числа клеток крови может потребоваться отсрочка введения следующей дозы препарата Дарзалекс. Снижение дозы препарата Дарзалекс не рекомендуется. Следует рассмотреть необходимость проведения поддерживающей терапии гемотрансфузиями или факторами роста.

Влияние на результаты непрямого антиглобулинового теста (непрямой пробы Кумбса)

Даратумумаб связывается с белком CD38, который в небольшом количестве выявляется на эритроцитах, что может привести к регистрации положительного результата непрямой пробы Кумбса. Связанный с действием даратумумаба положительный результат непрямой пробы Кумбса может сохраняться на протяжении до 6 месяцев после заключительной инфузии данного препарата. Необходимо учитывать, что связывание даратумумаба с эритроцитами может препятствовать выявлению антител к минорным антигенам в сыворотке пациента. Это не влияет на определение групп крови АВ0 и Rh.

До назначения препарата Дарзалекс необходимо провести расширенное фенотипирование и скрининг антител.

Методы снижения влияния даратумумаба включают обработку эритроцитов дитиотреитолом (ДТТ) для нарушения связывания с даратумумабом или использование других валидированных методов. В связи с тем, что система антигенов Келл также чувствительна к воздействию ДТТ, необходимо использовать Келл-отрицательные единицы после исключения или выявления наличия аллоантител с использованием эритроцитов, обработанных ДТТ. В качестве альтернативных мер возможно проведение фенотипирования или генотипирования.

В случае запланированной гемотрансфузии следует сообщить в отделение переливания крови об этом влиянии на результаты непрямого антиглобулинового теста (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). При необходимости проведения экстренной гемотрансфузии возможно введение ABO/RhD-совместимых эритроцитов без перекрестного тестирования в соответствии с местными правилами станции переливания крови.

Вспомогательные вещества

Каждый флакон с концентратом объемом 5 мл или 20 мл содержит 0.4 ммоль или 1.6 ммоль (9.3 мг или 37.3 мг) натрия соответственно. Данная информация должна учитываться пациентами, находящимися на диете с контролем содержания натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Дарзалекс не влияет на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, либо его эффект пренебрежимо мал. Тем не менее, у пациентов, получавших даратумумаб, сообщалось об утомляемости, что следует учитывать при управлении транспортными средствами и механизмами.

Передозировка

Симптомы: случаев передозировки в клинических исследованиях не зарегистрировано. В исследованиях пациентам вводили дозы до 24 мг/кг, при этом максимальная переносимая доза не была достигнута.

Лечение: в настоящее время отсутствует известный специфичный антидот для препарата Дарзалекс. В случае возникновения передозировки за пациентом следует наблюдать с целью выявления любых жалоб или симптомов. В случае их выявления требуется немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию

Лекарственное взаимодействие

Исследований по изучению взаимодействия даратумумаба с другими лекарственными препаратами не проводилось.

На основании клинической фармакокинетической оценки помалидомида, талидомида и бортезомиба не было выявлено клинически значимого лекарственного взаимодействия между препаратом Дарзалекс и этими схемами терапии.

Влияние препарата Дарзалекс на результаты лабораторных исследований

Влияние на непрямой антиглобулиновый тест (непрямую пробу Кумбса)

Даратумумаб связывается с белком CD38, который в небольшом количестве выявляется на эритроцитах, что может привести к регистрации положительного результата непрямой пробы Кумбса. Связанный с действием даратумумаба положительный результат непрямой пробы Кумбса может сохраняться на протяжении до 6 месяцев после заключительной инфузии данного препарата. Необходимо учитывать, что связывание даратумумаба с эритроцитами может препятствовать выявлению антител к минорным антигенам в сыворотке пациента. Это не влияет на определение групп крови АВ0 и Rh.

До назначения препарата Дарзалекс необходимо провести расширенное фенотипирование и скрининг антител.

Необходимо рассмотреть возможность проведения фенотипирования до начала терапии даратумумабом в соответствии с локальной практикой. Даратумумаб не влияет на генотипирование эритроцитов, и оно может быть проведено в любое время.

В случае запланированной гемотрансфузии следует сообщить в отделение переливания крови об этом влиянии на результаты непрямого антиглобулинового теста. При необходимости проведения экстренной гемотрансфузии возможно введение AB0/RhD-совместимых эритроцитов без перекрестного тестирования в соответствии с местными правилами станции переливания крови.

Влияние на иммунофиксацию и электрофорез белков сыворотки

Возможно выявление даратумумаба методами электрофореза белков сыворотки и иммунофиксации, используемых для выявления патогенных моноклональных иммуноглобулинов (М-белка). Это может привести к появлению ложноположительных результатов электрофореза белков сыворотки и иммунофиксации у пациентов с миеломным белком IgG каппа, что влияет на начальную оценку полного ответа на терапию (Complete Responses) по критериям Международной группы по изучению множественной миеломы IMWG (International Myeloma Working Group). У пациентов со стойким очень хорошим частичным ответом на терапию при подозрении на влияние даратумумаба на результат оценки следует рассмотреть проведение валидированного даратумумаб-специфичного теста иммунофиксации, чтобы различить даратумумаб и оставшиеся М-белки в плазме крови пациента и определить полный ответ на терапию.

Условия хранения препарата Дарзалекс

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте, при температуре от 2° до 8°С. Не замораживать. Не встряхивать.

После приготовления раствор можно хранить при температуре от 2° до 8°С в защищенном от света месте не более 24 ч.

Срок годности препарата Дарзалекс

Срок годности - 24 месяца. Не применять по истечении срока годности.

Условия реализации

Препарат отпускается по рецепту.

CP-108561

Контакты для обращений

ЯНССЕН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПОДРАЗДЕЛЕНИЕ ООО "ДЖОНСОН & ДЖОНСОН"


121614 Москва
ул. Крылатская, д. 17, корп. 2
Тел.: (495) 755-83-57
Факс: (495) 755-83-58
www.jnj.ru

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата - используйте данный код
Вход для специалистов
Неверный логин или пароль
Рейтинг@Mail.ru