Vidal Logo СПРАВОЧНИК
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ПОИСК:

Китруда® (Keytruda) инструкция по применению

📜 Инструкция по применению Китруда®
💊 Состав препарата Китруда®
✅ Применение препарата Китруда®
📅 Условия хранения Китруда®
⏳ Срок годности Китруда®

Сохраните у себя
Описание лекарственного препарата Китруда® (Keytruda)
Основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и подготовлено для печатного справочника Видаль 2020 года.
Дата обновления: 2020.02.18

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:


MSD IRELAND (Carlow) (Ирландия)

Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества:


SCHERING-PLOUGH LABO, N.V. (Бельгия) или ОРТАТ, АО (Россия)

Контакты для обращений:


МСД Фармасьютикалс ООО (Россия)
Код ATX: L01XC18 (Pembrolizumab)
Активное вещество: пембролизумаб (pembrolizumab)
Rec.INN зарегистрированное ВОЗ

Лекарственная форма


Китруда®
Концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 100 мг/4 мл: фл. 1 шт.
рег. №: ЛП-003972 от 18.11.16 - Действующее Дата перерегистрации: 14.11.19

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Китруда®


Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного или опалесцирующего раствора от бесцветного до светло-желтого цвета.

1 мл1 фл.
пембролизумаб25 мг100 мг

Вспомогательные вещества: L-гистидин - 1.2 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат - 6.8 мг, полисорбат-80 - 0.8 мг, сахароза - 280 мг, вода д/и - до 4 мл.

4 мл - флаконы бесцветного стекла типа I (1) - пачки картонные с контролем первого вскрытия (самоклеящиеся стикеры).
4 мл - флаконы бесцветного стекла типа I (1) - поддоны картонные (1) - пачки картонные с контролем первого вскрытия (самоклеящиеся стикеры).

Фармакологическое действие

Пембролизумаб - гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Пембролизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4 каппа с молекулярной массой около 149 кДа.

Механизм действия

PD-1 - рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.

Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.

Фармакодинамика

В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб по 2 мг/кг каждые 3 недели или по 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, независимо от применяемого режима дозирования, наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA-DR+) CD4+ и CD8+ Т-клеток без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.

Фармакокинетика

Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2993 пациентов с различными видами злокачественных опухолей, получавших препарат в дозах от 1 до 10 мг/кг каждые 2 недели, от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели или 200 мг каждые 3 недели. Не было обнаружено клинически значимых различий в фармакокинетике пембролизумаба по изучаемым показаниям.

Всасывание

Препарат Китруда® вводят в/в, поэтому пембролизумаб немедленно и полностью становится биодоступным.

Распределение

В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, Vd пембролизумаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 6.0 л; коэффициент вариации (CV): 20%). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.

Метаболизм

Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм препарата не отражается на его клиренсе.

Выведение

Клиренс пембролизумаба (CV%) примерно на 23% ниже (среднее геометрическое 195 мл/сут (40%)) после достижения максимального изменения в равновесном состоянии по сравнению с первой дозой (252 мл/сут (37%)); это снижение клиренса с течением времени не считается клинически значимым. Среднее геометрическое значение (CV%) для конечного периода полувыведения (Т1/2) составляет 22 дня (32%).

При повторном введении каждые 3 недели равновесные концентрации пембролизумаба достигались к 16 неделе, при этом системное накопление было в 2.1 раза выше. Максимальная концентрация (Сmах), минимальная концентрация перед введением следующей дозы (Cmin) и площадь под кривой "концентрация-время" в равновесном состоянии (AUCss) пембролизумаба возрастали пропорционально дозе при введении от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, легкая или умеренная степень почечной недостаточности, легкая степень тяжести печеночной недостаточности, опухолевая масса. Взаимосвязь между массой тела и клиренсом подтверждает использование фиксированного режима дозирования или режима дозирования в зависимости от массы тела для обеспечения адекватного и схожего контроля экспозиции. Концентрации пембролизумаба при режиме дозирования в зависимости от массы тела 2 мг/кг каждые 3 недели у пациентов детского возраста (от 2 до 17 лет) сопоставимы с таковыми у взрослых при таком же режиме дозирования.

Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой (60 ≤ СКФ < 90 мл/мин/1.73 м2) или умеренной (30 ≤ СКФ < 60 мл/мин/1.73 м2) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин/1.73 м2). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с легкой или умеренной почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (15 ≤ СКФ < 30 мл/мин/1.73 м2) исследования по применению пембролизумаба не проводили.

Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина (ОБ) от 1 до 1.5 раз выше ВГН или активность ACT выше ВГН) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность ACT ≤ ВГН). Не обнаружено клинически значимых различий относительно клиренса пембролизумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести и с нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной (концентрация ОБ от 1.5 до 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) или тяжелой (концентрация ОБ > 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) степенью тяжести исследования по применению пембролизумаба не проводили.

Показания препарата Китруда®

Меланома

  • для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой;
  • в качестве адъювантной терапии после хирургического лечения у пациентов с меланомой с поражением лимфатических узлов.

Немелкоклеточный рак легкого

  • в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и пеметрексед в качестве 1-й линии терапии у пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK);
  • в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или альбумин-стабилизированным нанодисперсным паклитакселом в качестве 1-й линии терапии у пациентов с метастатическим плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого;
  • в качестве монотерапии 1-й линии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с экспрессией PD-L1 ≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, при отсутствии мутаций в генах EGFR или ALK;
  • в качестве монотерапии для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 ≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, которые ранее получали терапию, включающую препараты платины. При наличии мутаций в генах EGFR или ALK пациенты должны получить соответствующую специфическую терапию прежде, чем им будет назначено лечение препаратом Китруда®.

Мелкоклеточный рак легкого

  • для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим мелкоклеточным раком легкого (МЛР), которые ранее получали две или более линии терапии.

Рак головы и шеи

  • для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины.

Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ)

  • для лечения взрослых и детей с рефрактерной классической лимфомой Ходжкина или с рецидивом заболевания после трех и более предшествующих линий терапии.

Уротелиальная карцинома

  • для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, у которых невозможно проведение химиотерапии, включающей цисплатин, с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS) ≥10) по данным валидированного теста, а также у пациентов, которым невозможно проведение химиотерапии любыми препаратами платины, независимо от экспрессии PD-L1;
  • для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины.

Рак желудка

  • для лечения пациентов с рецидивирующей местнораспространенной или метастатической аденокарциномой желудка или пищеводножелудочного перехода с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS) ≥1) по данным валидированного теста. У больных должно быть зарегистрировано прогрессирование заболевания на фоне или после проведения двух и более линий предшествующей терапии, включая химиотерапию фторпиримидинами и препаратами платины, а также, при необходимости, таргетную терапию препаратами анти-НЕR2/neu.

Злокачественные новообразования с высоким уровнем микросателлитной нестабильности

  • для лечения пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H), включая нарушения системы репарации ДНК (dMMR), которые ранее получали терапию.

Гепатоцеллюлярная карцинома

  • для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), которые ранее получали анти-ангиогенную терапию ингибиторами тирозинкиназ (ИТК).

Рак шейки матки

  • для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки с экспрессией PD-L1 (CPS ≥1) по данным валидированного теста при прогрессировании заболевания на фоне или после проведения химиотерапии.

Почечно-клеточный рак

  • в комбинации с акситинибом в качестве 1-й линии терапии у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР).

Режим дозирования

Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей онкологов.

Отбор пациентов

В качестве монотерапии немелкоклеточного рака легкого, уротелиальной карциномы, рака желудка или рака шейки матки

Пациентов для лечения препаратом Китруда® следует отбирать на основании наличия положительной экспрессии PD-L1:

  • при распространенном НМРЛ;
  • при местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциноме у пациентов, которым невозможно проведение химиотерапии, включающей цисплатин;
  • при рецидивирующем местнораспространенном или метастатическом раке желудка. Если экспрессия PD-L1 не обнаружена в архивном образце ткани рака желудка, то следует, по возможности, получить биоптат опухоли для тестирования PD-L1;
  • при рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки.

Экспрессию PD-L1 следует определять с помощью набора реагентов "PD-L1 IHC 22С3 pharmDX" или аналогичного набора.

Доза

Рекомендованная доза препарата Китруда® у взрослых пациентов составляет 200 мг, вводимые в/в в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели.

При комбинированной терапии следует смотреть инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных препаратов. При введении препарата Китруда® как части комбинированной в/в химиотерапии препарат Китруда® следует вводить первым.

Для пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Китруда® в комбинации с акситинибом, следует ознакомиться с режимом дозирования акситиниба в инструкции по медицинскому применению. В случае совместного применения акситиниба с препаратом Китруда® увеличение дозы акситиниба выше начальной дозы 5 мг можно рассматривать с интервалами 6 или более недель.

Лечение препаратом Китруда® проводят до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли). Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.

Адъювантную терапию у пациентов с меланомой препаратом Китруда® проводят вплоть до одного года, или до рецидива заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности.

Временная или полная отмена лечения

Рекомендации по временной или полной отмене лечения препаратом Китруда® описаны далее (см. "Особые указания").

Таблица 1. Рекомендуемые изменения дозы (см. "Особые указания")

Нежелательные реакцииСтепень тяжестиИзменение дозы
Иммуноопосредованный пневмонитУмеренная (2 степень)Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*
Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень) или рецидивирующая умеренная (2 степень)Отменить лечение
Иммуноопосредованный колитУмеренная или тяжелая (2 или 3 степень)Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*
Жизнеугрожающая (4 степень) или рецидивирующая тяжелая (3 степень)Отменить лечение
Иммуноопосредованный нефритУмеренная (2 степень)Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*
Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень)Отменить лечение
Иммуноопосредованные эндокринопатииТяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень)Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*.
Для пациентов с тяжелой (3 степень) или жизнеугрожающей (4 степень) степенью эндокринопатий, которые улучшаются до 2 степени тяжести или ниже и контролируются при помощи заместительной гормонотерапии, можно рассмотреть возможность продолжения лечения препаратом Китруда®
Иммуноопосредованный гепатит/не ГЦК
В случае увеличения активности ферментов печени у пациентов с ПКР, получающих комбинированную терапию, см. рекомендации по режиму дозирования после этой таблицы
Увеличение активности ACT или АЛТ (от 3 до 5 раз выше ВГН) или концентрации ОБ (от 1.5 до 3 раз выше ВГН)Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*
Увеличение активности ACT или АЛТ (выше ВГН >5 раз) или концентрации ОБ (выше ВГН >3 раз)Отменить лечение
У пациентов с метастазами в печени, начавших лечение с умеренной степенью (2 степень) повышения ACT или АЛТ, если повышение ACT или АЛТ ≥ 50% относительно исходных значений удерживается ≥1 неделиОтменить лечение
Иммуноопосредованный гепатит/ГЦКИсходная активность ACT или АЛТ выше ВГН <2 раз и увеличение активности до значения выше ВГН ≥5 раз; исходная активность ACT или АЛТ выше ВГН ≥2 раз и увеличение активности до значения >3 раз от исходного; или активность ACT или АЛТ >500 Ед/л независимо от исходных значений.
Исходная концентрация ОБ <1.5 мг/дл и увеличение концентрации до >2 мг/дл; или исходная концентрация ОБ ≥1.5 мг/дл и увеличение до значения ≥ 2 раз от исходного; или концентрация ОБ >3 мг/дл независимо от исходного значения
Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*
Активность АЛТ выше ВГН > 20 раз; ≥ 9 баллов по шкале Чайлд-Пью; гастроинтестинальное кровотечение, указывающее на портальную гипертензию; асцит; или энцефалопатияОтменить лечение
Иммуноопосредованные кожные реакции или синдром Стивенса-Джонсона (ССД) или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)Тяжелые кожные реакции (3 степень) или подозрение на ССД или ТЭНВременно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*
Тяжелые кожные реакции (4 степень) или подтвержденный ССД или ТЭНОтменить лечение
Другие иммуноопосредованные нежелательные реакцииВ зависимости от тяжести и типа реакции (2 или 3 степень)Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*
Тяжелый или жизнеугрожающий (3 или 4 степень) миокардит, энцефалит или синдром Гийена-БарреОтменить лечение
Жизнеугрожающая (4 степень) или рецидивирующая тяжелая (3 степень)Отменить лечение
Инфузионные реакцииТяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень)Отменить лечение

Примечание: оценки токсичности приведены согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTGAE, издание 4).

* При невозможности снижения дозы кортикостероидов ≤10 мг преднизона или аналога в сутки в течение 12 недель, или если токсичность, связанная с лечением, не снижается до 0-1 степени тяжести в течение 12 недель после введения последней дозы препарата Китруда®, то лечение препаратом Китруда® должно быть отменено.

У пациентов с кЛХ с гематологической токсичностью 4 степени следует временно отменить лечение препаратом Китруда® до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести.

У пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Китруда® в комбинации с акситинибом:

• Если активность АЛТ или ACT выше ВГН ≥ 3 раз, но ниже ВГН <10 раз без концентрации ОБ выше ВГН ≥ 2 раз, временно отменить лечение и препаратом Китруда®, и акситинибом до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести. Рассмотреть возможность терапии кортикостероидами. Рассмотреть возможность повторного применения одного лекарственного препарата или последовательного повторного применения обоих лекарственных препаратов после разрешения этих нежелательных реакций. В случае повторного применения акситиниба рассмотреть возможность уменьшения дозы в соответствии с инструкцией по медицинскому применению акситиниба.

• Если активность АЛТ или ACT выше ВГН ≥ 10 раз или выше ВГН > 3 раз с концентрацией ОБ выше ВГН ≥ 2 раз, отменить лечение и препаратом Китруда®, и акситинибом и рассмотреть возможность терапии кортикостероидами.

Особые группы пациентов

He сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда® не изучалось у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда® не изучалось у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени.

Рекомендованная доза препарата Китруда® для лечения детей с кЛХ составляет 2 мг/кг (максимум до 200 мг), вводимая в/в в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели.

Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Китруда® у пациентов с меланомой глаза.

Способ применения

Препарат Китруда® следует вводить в/в в виде инфузии в течение 30 мин.

Инструкция по приготовлению и введению раствора для инфузии

Приготовление и введение

Флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте. Не замораживать. Не встряхивать.

Необходимо довести температуру флакона с препаратом Китруда® до комнатной температуры.

Флакон с препаратом, до разведения, может находиться вне холодильника (при температуре не более 25°С) в течение 24 ч.

Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат Китруда® представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом нельзя использовать.

Необходимо набрать требуемый объем (до 4 мл, 100 мг) препарата Китруда® и перенести в инфузионный мешок, содержащий 0.9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы (декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10 мг/мл. Перемешивать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок.

Приготовленный инфузионный раствор не замораживать.

Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован немедленно. В случае если разведенный раствор не используется непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре суммарно в течение до 6 ч. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8°С, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до завершения инфузии не должно превышать в сумме 24 ч. После извлечения из холодильника и перед использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной температуры.

Инфузионный раствор вводят в/в в течение 30 мин через систему для в/в введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0.2 до 5 мкм, встроенного или присоединяемого в инфузионную систему.

Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через которую вводят препарат Китруда®.

Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.

Побочное действие

Краткий обзор профиля безопасности

Применение препарата Китруда® наиболее часто связывают с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, включая тяжелые реакции, разрешались после начала соответствующей терапии или после прекращения использования препарата Китруда® (см. далее "Описание некоторых нежелательных реакций").

Безопасность препарата Китруда® при применении в качестве монотерапии изучалась в клинических исследованиях у 4948 пациентов с распространенной меланомой, меланомой 3-й стадии после хирургического лечения (адъювантная терапия), НМРЛ, кЛХ, уротелиальной карциномой или раком головы и шеи в четырех режимах дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели). На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи. В этой популяции пациентов медиана времени наблюдения составила 7.3 месяца (диапазон от 1 дня до 31 месяца), и наиболее частыми нежелательными реакциями при применении пембролизумаба были утомляемость (34.1%), сыпь (22.7%), тошнота (21.7%), диарея (21.5%) и зуд (20.2%). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные нежелательные реакции и тяжелые инфузионные реакции (см. "Особые указания").

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с химиотерапией изучалась в клинических исследованиях у 791 пациента с НМРЛ в режимах дозирования 200 мг, 2 мг/кг или 10 мг/кг каждые три недели. На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были тошнота (49%), анемия (48%), усталость (38%), запор (34%), диарея (31%), нейтропения (29%) и снижение аппетита (28%). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести составила 67% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 66% при применении только химиотерапии.

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с акситинибом изучалась в клиническом исследовании у 429 пациентов с распространенным ГЖР в режиме дозирования 200 мг пембролизумаба каждые три недели и 5 мг акситиниба 2 раза/сут. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были диарея (54%), повышение артериального давления (45%), усталость (38%), гипотиреоз (35%), снижение аппетита (30%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (28%), тошнота (28%), повышение активности АЛТ (27%), повышение активности ACT (26%), дисфония (25%), кашель (21%) и запор (21%). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести составила 76% при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом и 71% при применении только акситиниба.

Табличный перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях пембролизумаба при применении в качестве монотерапии, или в комбинации с химиотерапией, или с другими противоопухолевыми препаратами или сообщенные в рамках пострегистрационного использования препарата Китруда®, перечислены в таблице 2. Нежелательные реакции, возникающие при применении только пембролизумаба или только химиотерапии, могут возникать при их совместном применении, даже если в клинических исследованиях комбинированной терапии о данных реакциях не сообщалось. Эти реакции представлены по системно-органным классам и частоте. Частоты указаны по следующим категориям: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности.

Таблица 2. Нежелательные реакции у пациентов, получавших терапию препаратом Китруда®*

МонотерапияВ комбинации с химиотерапиейВ комбинации с акситинибом
Инфекционные и паразитарные заболевания
Частопневмонияпневмонияпневмония
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень частоанемиянейтропения, анемия, тромбоцитопения
Частотромбоцитопения, лимфопенияфебрильная нейтропения, лейкопения, лимфопенияанемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения
Нечастонейтропения, лейкопения, эозинофилияэозинофилиялимфопения, эозинофилия
Редкоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Со стороны иммунной системы
Частоинфузионная реакцияaинфузионная реакцияaинфузионная реакцияa
Редкосаркоидоз
Неизвестноотторжение трансплантата солидного органа
Со стороны эндокринной системы
Очень частогипотиреозbгипертиреоз, гипотиреозb
Частогипертиреозгипотиреоз, гипертиреозгипофизитc, тиреоидитd, недостаточность функции надпочечников
Нечастогипофизитс, тиреоидитd, недостаточность функции надпочечниковгипофизитс, тиреоидит, недостаточность функции надпочечников
Cо стороны обмена веществ
Очень частоснижение аппетитаснижение аппетитаснижение аппетита
Частогипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемиягипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемиягипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия
Нечастосахарный диабет 1 типаeсахарный диабет 1 типасахарный диабет 1 типаe
Нарушения психики
Частобессонницабессонницабессонница
Со стороны нервной системы
Очень частоголовная больголовокружение, периферическая невропатия, дисгевзия, головная больголовная боль, дисгевзия
Частоголовокружение, периферическая невропатия, вялость, дисгевзиявялостьголовокружение, вялость, периферическая невропатия
Нечастоэпилепсияэпилепсиямиастенический синдромg
Редкосиндром Гийена-Барреf, миастенический синдромg, менингит (асептический), энцефалит
Cо стороны органа зрения
Частосухость глазсухость глазсухость глаз
Нечастоувеитhувеитh
Редкосиндром Фогта-Коянаги-Харда
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Очень частоповышение АД
Частонарушение сердечного ритма+ (включая фибрилляцию предсердий), повышение АДнарушение сердечного ритма+ (включая фибрилляцию предсердий), повышение АДнарушение сердечного ритма+ (включая фибрилляцию предсердий)
Нечастоперикардиальный выпот, перикардитперикардиальный выпот, перикардитмиокардит
Редкомиокардит
Со стороны дыхательной системы
Очень частоодышка, кашельодышка, кашельодышка, кашель, дисфония
Частопневмонитiпневмонитiпневмонитi
Со стороны ЖКТ
Очень частодиарея, боль в животеi, тошнота, рвота, запордиарея, тошнота, рвота, запор, боль в животеiдиарея, боль в животеi, тошнота, рвота, запор
Частоколитk, сухость во ртуколитk, сухость во ртуколитk, сухость во рту
Нечастопанкреатитlпанкреатитlпанкреатитl
Редкоперфорация тонкого кишечника
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Частогепатитmгепатитm
Нечастогепатитm
Cо стороны кожи и подкожных тканей
Очень частосыпьn, зудосыпьn, алопеция, зудосиндром ладонно-подошвенный эритродизестезии, сыпьn, зудо
Частотяжелые кожные реакцииp, эритема, витилигоq, сухость кожи, алопеция, экзема, акнеиформный дерматиттяжелые кожные реакцииp, эритема, акнеиформный дерматит, сухость кожитяжелые кожные реакцииp, акнеиформный дерматит, дерматит, сухость кожи, алопеция, экзема, эритема
Нечастолихеноидный кератозr, псориаз, дерматит, папула, изменения цвета волоспсориаз, дерматит, экзема, изменения цвета волос, лихеноидный кератоз, папула, витилигоqизменения цвета волос, лихеноидный кератоз, папула, псориаз, витилигоq
Редкотоксический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, узловатая эритема
Со стороны костно-мышечной системы
Очень частоскелетно-мышечная больs, артралгияскелетно-мышечная больs, артралгияскелетно-мышечная больs, артралгия, боль в конечности
Частоболь в конечности, миозитt, артритuмиозитt, боль в конечности, артритuмиозитt, артритu, теносиновитv
Нечастотеносиновитvтеносиновитv
Со стороны мочевыделительной системы
Частонефритw, острое повреждение почекнефритw, острое повреждение почек
Нечастонефритw
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень частоутомляемость, астения, отекх, повышение температуры телаутомляемость, астения, отекх, повышение температуры телаутомляемость, астения, отекх, повышение температуры тела
Частогриппоподобное заболевание, ознобозноб, гриппоподобное заболеваниеотекx, гриппоподобное состояние, озноб
Лабораторные и инструментальные данные
Очень частоповышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина в кровиповышение активности АЛТ, повышение активности ACT, повышение концентрации креатинина в крови
Частоповышение активности АЛТ, повышение активности ACT, гиперкальциемия, повышение активности ЩФ в крови, повышение концентрации билирубина в крови, повышение концентрации креатинина в кровиповышение активности ACT, гиперкальциемия, повышение активности ЩФ в кровиповышение активности ЩФ в крови, гиперкальциемия, повышение концентрации билирубина в крови
Нечастоповышение активности амилазы, гиперкальциемияповышение активности амилазы, повышение концентрации билирубина в кровиповышение активности амилазы

* Частота нежелательных реакций, перечисленных в таблице 2, может быть связана не только с применением пембролизумаба в качестве монотерапии, но и с основным заболеванием или с другими лекарственными препаратами, используемыми в комбинированной терапии.

+ На основании стандартных запросов в базу данных нежелательных реакций, включающих брадиаритмии и тахиаритмии.

Следующие термины представляют собой группу взаимосвязанных событий, которые описывают медицинское состояние, а не одно событие:

a инфузионные реакции (гиперчувствительность к лекарственному препарату, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, гиперчувствительность и синдром высвобождения цитокинов);

b гипотиреоз (микседема);

c гипофизит (гипопитуитаризм);

d тиреоидит (аутоиммунный тиреоидит и заболевание щитовидной железы);

e сахарный диабет 1 типа (диабетический кетоацидоз);

f синдром Гийена-Барре (аксональная невропатия и демиелинизирующая полиневропатия);

g миастенический синдром (myasthenia gravis);

h увеит (воспаление радужной оболочки глаза и иридоциклит);

i пневмонит (интерстициальное заболевание легких);

j боль в животе (дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота);

k колит (колит микроскопический, энтероколит, геморрагический энтероколит и аутоиммунный колит);

l панкреатит (аутоиммунный панкреатит и острый панкреатит);

m гепатит (аутоиммунный гепатит, иммуноопосредованный гепатит и лекарственное повреждение печени);

n сыпь (эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная сыпь и сыпь на половых органах);

о зуд (крапивница, папулезная крапивница, генерализованный зуд и зуд половых органов);

р тяжелые кожные реакции (буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, многоформная эритема, эксфолиативная сыпь, пемфигус, некроз кожи, токсикодермия и любое из следующих явлений ≥3 степени тяжести: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, ушиб, пролежень, дерматит псориазиформный, медикаментозная сыпь, желтуха, пемфигоид, зуд, генерализованный зуд, сыпь, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макуло-папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь и повреждение кожи);

q витилиго (депигментация кожи, гипопигментация кожи и гипопигментация век);

r лихеноидный кератоз (красный плоский лишай и склероатрофический лишай);

s скелетно-мышечная боль (скелетно-мышечный дискомфорт, боль в спине, скелетно-мышечная скованность, скелетно-мышечная боль в грудной клетке и кривошея);

t миозит (миалгия, миопатия, полимиалгия ревматическая и рабдомиолиз);

u артрит (отек суставов, полиартрит и суставной выпот);

v теносиновит (тендинит, синовит и боль в сухожилиях);

w нефрит (аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность, острая почечная недостаточность или острое повреждение почек с признаками нефрита, нефротический синдром);

x отек (отек периферический, генерализованный отек, гиперволемия, задержка жидкости, отек век и отек губ, отек лица, локализованный отек и периорбитальный отек).

Описание некоторых нежелательных реакций

Данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на информации у пациентов, получавших пембролизумаб в клинических исследованиях в четырех режимах дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели, 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели или 200 мг каждые 3 недели). Рекомендации по ведению пациентов с указанными нежелательными реакциями описаны в разделе "Особые указания".

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

Иммуноопосредованный пневмонит

У 182 (3.7%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился пневмонит, в т.ч. 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 78 (1.6%), 48 (1.0%), 9 (0.2%) и 7 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития пневмонита составила 3.7 месяца (диапазон от 2 дней до 21.3 месяца). Медиана продолжительности составила 1.9 месяца (диапазон от 1 дня до 17.2+ месяца). Пневмонит развивался наиболее часто у пациентов, которым проводили лучевую терапию органов грудной клетки в анамнезе (8.1%), чем у пациентов, которым ранее не проводили лучевую терапию органов грудной клетки (3.3%). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с пневмонитом потребовалось у 75 (1.5%) пациентов. Пневмонит разрешился у 101 пациента, в 2 случаях наблюдались осложнения.

Иммуноопосредованный колит

У 97 (2.0%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился колит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 28 (0.6%), 56 (1.1%) и 3 (<0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития колита составила 3.8 месяца (диапазон от 7 дней до 20.2 месяца). Медиана продолжительности составила 1.2 месяца (диапазон от 1 дня до 8.7+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с колитом потребовалось у 28 (0.6%) пациентов. Колит разрешился у 75 пациентов, в 1 случае наблюдались осложнения.

Иммуноопосредованный гепатит

У 39 (0.8%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гепатит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 7 (0.1%), 26 (0.5%) и 4 (<0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гепатита составила 2.8 месяца (диапазон от 8 дней до 21.4 месяца). Медиана продолжительности составила 1.1 месяца (диапазон от 1 дня до 20.9+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гепатитом потребовалось у 14 (0.3%) пациентов. Гепатит разрешился у 27 пациентов.

Иммуноопосредованный нефрит

У 17 (0.3%) пациентов, получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, развился нефрит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 3 (0.1%), 12 (0.2%) и 1 (<0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития нефрита составила 5.1 месяца (диапазон от 12 дней до 12.8 месяца). Медиана продолжительности составила 1.8 месяца (диапазон от 6 дней до 10.5+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с нефритом потребовалось у 7 (0.1%) пациентов. Нефрит разрешился у 9 пациентов, в 1 случае наблюдались осложнения. У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, получивших терапию пембролизумабом в комбинации с химиотерапией, включающей пеметрексед и препарат платины (n=488), частота развития нефрита составила 1.4% (все степени тяжести) с частотой 0.8% для 3 степени тяжести и 0.4% для 4 степени тяжести.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

У 32 (0.6%) пациента, получившего пембролизумаб, развился гипофизит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 13 (0.3%), 15 (0.3%) и 1 (<0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипофизита составила 5.3 месяца (диапазон от 1 дня до 17.7 месяца). Медиана продолжительности составила 1.7 месяца (диапазон от 3 дней до 18.1+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипофизитом потребовалось у 8 (0.2%) пациентов. Гипофизит разрешился у 9 пациентов, в 7 случаях наблюдались осложнения.

У 197 (4.0%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипертиреоз, в т.ч. 2 или 3 степени тяжести у 52 (1.1%) и 5 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипертиреоза составила 1.4 месяца (диапазон от 1 дня до 21.9 месяца). Медиана продолжительности составила 1.7 месяца (диапазон от 4 дней до 15.5+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипертиреозом потребовалось у 3 (<0.1%) пациентов. Гипертиреоз разрешился у 152 (77.2%) пациентов, в 1 случае наблюдались осложнения.

У 514 (10.4%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипотиреоз, в т.ч. 2 или 3 степени тяжести у 377 (7.6%) и 7 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипотиреоза составила 3.5 месяца (диапазон от 1 дня до 18.9 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 2 дней до 29.9+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипотиреозом потребовалось у 2 пациентов (<0.1%). Гипотиреоз разрешился у 107 (20.8%) пациентов, в 9 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с кЛХ (n=241) частота развития гипотиреоза составила 14.1% (все степени тяжести) с частотой 0.4% для 3 степени тяжести. У пациентов с раком головы и шеи (n=609) частота развития гипотиреоза составила 15.1% (все степени тяжести) с частотой 0.5% для 3 степени тяжести.

Иммуноопосредованные кожные нежелательные реакции

У 66 (1.3%) пациентов, получивших пембролизумаб, развились иммуноопосредованные тяжелые кожные реакции, в т.ч. 2, 3 или 5 степени тяжести у 6 (0.1%), 48 (1.0%) и 1 (<0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития тяжелых кожных реакций составила 3.2 месяца (диапазон от 4 дня до 19.4 месяца). Медиана продолжительности составила 1.6 месяца (диапазон от 1 дня до 16.1+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с тяжелыми кожными реакциями потребовалось у 5 (0.2%) пациентов. Тяжелые кожные реакции разрешились у 46 пациентов. Наблюдались редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из них с летальным исходом (см. раздел "Режим дозирования" и "Особые указания").

Другие злокачественные опухоли

Монотерапия

Нежелательные явления у пациентов с МРЛ, раком желудка, злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности, ГЦК или раком шейки матки, как правило, были сходны с таковыми у пациентов с меланомой или НМРЛ.

Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при кЛХ

Из 23 пациентов с кЛХ, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения препаратом Китруда®, у 6 пациентов (26%) развилась реакция "трансплантат против хозяина", в одном случае с летальным исходом, и у 2 пациентов (9%) развился тяжелый облитерирующий эндофлебит печеночных вен после кондиционирования со сниженной интенсивностью, в одном случае с летальным исходом. У 23 пациентов медиана продолжительности периода наблюдения после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток составила 5.1 месяца (диапазон: 0-26.2 месяца).

Комбинированная терапия

Нежелательные явления у ранее нелеченых пациентов с НМРЛ, получавших пембролизумаб в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или альбумин-стабилизированным нанодисперсным паклитакселом в исследовании KEYNOTE-407, как правило, были сходны с таковыми у пациентов в исследовании KEYNOTE-189, за исключением алопеции (46%) и артралгии (21%).

Повышение активности ферментов печени при терапии пембролизумабом в комбинации с акситинибом при ПКР

В клиническом исследовании у ранее нелеченых пациентов с ПКР, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом, наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ (20%) и повышения активности ACT (13%) 3 и 4 степени тяжести. Медиана времени до начала повышения активности АЛТ составила 2.3 месяца (диапазон от 7 дней до 19.8 месяца). У пациентов с повышением активности АЛТ выше ВГН ≥3 раз(2-4 степень тяжести, n= 116) в 94% случаев нежелательная реакция уменьшилась до 0-1 степени тяжести. 59% пациентов с повышенной активностью АЛТ получали системные кортикостероиды. В случае разрешения 92 пациентам (84%) была повторно назначена монотерапия пембролизумабом (3%) или акситинибом (31%) или комбинированная терапия (50%). Среди этих пациентов у 55% не наблюдалось повторного повышения активности АЛТ выше ВГН > 3 раз, у всех пациентов с повторным повышением активности АЛТ выше ВГН > 3 раз наступило разрешение. Явлений со стороны печени 5 степени тяжести зарегистрировано не было.

Отклонение лабораторных показателей

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, процент пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение концентрации лимфоцитов 10.8%, снижение концентрации натрия 7.6%, снижение концентрации гемоглобина 6.5%, снижение концентрации фосфатов 5.2%, увеличение концентрации глюкозы 5.2%, повышение активности щелочной фосфатазы 2.9%, повышение активности ACT 2.6%, повышение активности АЛТ 2.3%, снижение концентрации калия 2%, повышение концентрации билирубина 1.8%, повышение концентрации калия 1.6%, снижение концентрации альбумина 1.5%, повышение концентрации кальция 1.5%, повышение концентрации креатинина 1.4%, снижение концентрации тромбоцитов 1.4%, снижение концентрации нейтрофилов 1.4%, снижение концентрации кальция 1.2%, повышение концентрации магния 0.8%, снижение концентрации лейкоцитов 0.6%, снижение концентрации глюкозы 0.5%, снижение концентрации магния 0.2%, повышение концентрации натрия 0.2%.

Иммуногенность

У 36 (1.8%) из 2034 подлежащих оценке пациентов, получивших лечение препаратом Китруда® в клинических исследованиях в дозах 2 мг/кг каждые три недели, 200 мг каждые три недели или 10 мг/кг каждые две или три недели, результаты тестирования на антитела к пембролизумабу были положительными, среди них у 9 (0.4%) пациентов были нейтрализующие антитела против пембролизумаба. Признаков изменения фармакокинетического профиля или профиля безопасности после появления связывающих или нейтрализующих антител против пембролизумаба не наблюдалось.

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях

Сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях после государственной регистрации лекарственного препарата важны. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях.

Противопоказания к применению

  • тяжелая гиперчувствительность к пембролизумабу или к другим компонентам препарата;
  • почечная недостаточность тяжелой степени;
  • печеночная недостаточность средней и тяжелой степени;
  • возраст до 18 лет (при лечении кЛХ - менее 2 лет);
  • беременность;
  • период грудного вскармливания.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Данные о применении пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее, в моделях беременности мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают на возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пембролизумаба во время беременности. Человеческий иммуноглобулин G4 (IgG4) проходит через плацентарный барьер, а т.к. пембролизумаб является IgG4, потенциально он может проникать через плаценту от матери к плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 месяцев после последней инфузии пембролизумаба.

Период грудного вскармливания

Нет данных о выделении пембролизумаба с грудным молоком. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания.

Влияние на фертильность

Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то, что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, заметное влияние на репродуктивные органы самцов и самок обезьян в одномесячном и шестимесячном исследованиях токсичности повторных доз выявлено не было.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение препарата при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени.

Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано применение препарата при почечной недостаточности тяжелой степени.

Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Применение у детей

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (при лечении кЛХ - менее 2 лет).

Применение у пожилых пациентов

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Особые указания

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

У пациентов, получавших препарат Китруда®, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом. Иммуноопосредованные нежелательные реакции могут возникать после отмены терапии препаратом Китруда®. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены терапии препаратом Китруда®, применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы организма, могут развиваться одновременно.

При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию или исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, необходимо временно отменить терапию препаратом Китруда® и рассмотреть возможность назначения кортикостероидов. С момента улучшения до 1 или менее степени тяжести, начать постепенное уменьшение дозы кортикостероидов и продолжить его в течение, по меньшей мере, 1 месяца. Согласно ограниченным данным, полученным в клинических исследованиях, у пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю при применении кортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммунодепрессантов. Возобновление терапии препаратом Китруда® возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остается 1 или менее степени тяжести после постепенного уменьшения дозы кортикостероидов. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение препарата Китруда® (см. "Режим дозирования" и "Побочное действие").

Иммуноопосредованный пневмонит

У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития пневмонита (включая случаи с летальным исходом). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию кортикостероидами назначают при пневмоните 2 степени тяжести или выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда® при пневмоните 2 (умеренной) степени тяжести и полностью отменяют прием препарата Китруда® при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2 (умеренной) степени тяжести (см. "Режим дозирования").

Иммуноопосредованный колит

У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития колита (см. "Побочное действие"). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития. Терапию кортикостероидам и назначают при 2 степени тяжести или выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда® при 2 (умеренной) или 3 (тяжелой) степени тяжести колита и прием препарата Китруда® полностью отменяют при колите 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести (см. "Режим дозирования").

Иммуноопосредованный гепатит

У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития гепатита (см. "Побочное действие"). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при гепатите 2 степени тяжести (начальная доза 0.5-1 мг/кг/сут преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3 степени тяжести или выше (1-2 мг/кг/сут преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют прием препарата Китруда® в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени (см. "Режим дозирования").

Иммуноопосредованный нефрит

У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития нефрита (см. "Побочное действие"). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2 степени тяжести и выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда® в случае развития 2 (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют прием препарата Китруда® при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита (см. "Режим дозирования").

Иммуноопосредованные эндокринопатии

У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития гипофизита (см. "Побочное действие"). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов гипофизита (включая гипопитуитаризм и вторичную надпочечниковую недостаточность) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию кортикостероидами или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют прием препарата Китруда® в случае 2 (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют прием препарата Китруда® при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипофизита (см. "Режим дозирования").

У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете 1 типа назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии прием препарата Китруда® временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом.

У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, включая гипертиреоз, гипотиреоз и тиреоидит; они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого, требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения кортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют прием препарата Китруда® при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипертиреоза (см. "Режим дозирования").

У пациентов с 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2 степени тяжести или ниже и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения препарата Китруда®.

Кожные реакции тяжелой степени

У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития иммуноопосредованных кожных реакций тяжелой степени. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении предполагаемых кожных реакций тяжелой степени и исключить другие причины. Исходя из степени тяжести нежелательной реакции временно или полностью отменяют терапию препаратом Китруда® и назначают терапию кортикостероидами (см. "Режим дозирования").

У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития ССД и ТЭН, в т.ч. с летальным исходом. При появлении признаков или симптомов развития ССД или ТЭН временно отменяют терапию препаратом Китруда® и направляют пациента за специализированной помощью для обследования и лечения. Если ССД или ТЭН подтверждены, полностью отменяют терапию препаратом Китруда® (см. "Режим дозирования").

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции

Следующие дополнительные клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции отмечались менее чем у 1% пациентов (если не указана другая частота), получавших лечение препаратом Китруда® в исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010: увеит, миозит, синдром Гийена-Барре, панкреатит, энцефалит, саркоидоз и миастенический синдром/миастения гравис (включая обострение). В других клинических исследованиях препарата Китруда® или в пострегистрационном периоде применения препарата сообщалось о миокардите.

Об этих случаях иммуноопосредованных нежелательных реакций, некоторые из которых были тяжелой степени, сообщалось как во время клинических исследований, так и в пострегистрационном периоде применения препарата.

Связанные с трансплантацией нежелательные реакции

Сообщалось об отторжении трансплантированных органов в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение препаратом Китруда®. Лечение препаратом Китруда® может увеличить риск отторжения трансплантированных органов у реципиентов. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения препаратом Китруда® по сравнению с риском возможного отторжения органов у этих пациентов.

Сообщалось об острой реакции "трансплантат против хозяина" (РТПХ), включая летальный РТПХ, после лечения препаратом Китруда® у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в анамнезе. У пациентов, у которых возникала РТПХ после процедуры трансплантации, может быть повышен риск РТПХ после лечения препаратом Китруда®. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения препаратом Китруда® по сравнению с риском возможного РТПХ у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе.

Повышение активности ферментов печени при терапии препаратом Китруда® в комбинации с акситинибом при ПКР

При терапии препаратом Китруда® в комбинации с акситинибом у пациентов с распространенным ПКР наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ и ACT 3 и 4 степени тяжести (см. раздел "Побочное действие"). До начала и периодически в течение лечения следует проводить мониторинг активности ферментов печени. Следует рассмотреть более частое проведение мониторинга активности ферментов печени по сравнению с применением лекарственных препаратов в качестве монотерапии. Следует соблюдать рекомендации по лечению пациентов для обоих лекарственных препаратов (см. раздел "Режим дозирования" и инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата акситиниб).

Повышенная смертность при множественной миеломе, когда препарат Китруда® добавляется к аналогу талидомида и дексаметазону

В двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавление препарата Китруда® к аналогу талидомида и дексаметазону приводило к увеличению смертности, данное показание к применению отсутствует для антител, блокирующих PD-1 или PD-L1. Лечение пациентов с множественной миеломой антителом, блокирующим PD-1 или PD-L1, в комбинации с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется вне контролируемых клинических исследований.

Инфузионные реакции

Тяжелые инфузионные реакции сообщались у 6 (0.2%) из 2799 пациентов, получавших лечение препаратом Китруда® в клинических исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010. При тяжелой степени инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и полностью прекратить прием препарата Китруда® (см. "Режим дозирования"). У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения терапии препаратом Китруда® под тщательным наблюдением врача; премедикацией посредством жаропонижающих и антигистаминных препаратов.

Применение у детей (<18 лет)

Имеется ограниченный опыт применения препарата Китруда® у пациентов детского возраста. В исследовании 87 пациентов детского возраста (36 детей в возрасте от 9 месяцев до 12 лет и 51 подросток в возрасте от 12 до 18 лет) с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1 получили терапию препаратом Китруда®. Пациенты получили 3 дозы (медиана) препарата Китруда® (диапазон от 1 до 26 доз), 71 пациент (82%) получил 2 и более доз препарата Китруда®.

Концентрации препарата Китруда® у пациентов детского возраста были сопоставимыми с таковыми у взрослых пациентов в таком же режиме дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели).

Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших препарат Китруда®. Наиболее частыми нежелательными реакциями (сообщенными с частотой не менее 20% у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела, рвота, утомляемость, запор, боль в животе и тошнота.

Вывод об эффективности у пациентов детского возраста с кЛХ получен на основании результатов у соответствующей взрослой популяции.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Препарат Китруда® может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости после введения пембролизумаба (см. раздел "Побочное действие").

Передозировка

Информация о передозировке препарата Китруда® отсутствует. Максимально переносимая доза для препарата Китруда® не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10 мг/кг, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг.

В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Лекарственное взаимодействие

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Китруда® с другими лекарственными препаратами не проводили. Поскольку пембролизумаб выводится из кровообращения за счет катаболизма, не следует ожидать метаболического лекарственного взаимодействия.

Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессантов до начала терапии препаратом Китруда®, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность препарата Китруда®. Тем не менее, системные кортикостероиды или другие иммуносупрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. раздел "Особые указания"). При лечении препаратом Китруда® в комбинации с химиотерапией можно использовать кортикостероиды в качестве премедикации для профилактики рвоты и/или облегчения нежелательных реакций, связанных с химиотерапией.

Условия хранения препарата Китруда®

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать; не встряхивать.

Срок годности препарата Китруда®

Срок годности - 2 года. Не использовать по истечении срока годности.

Условия реализации

Препарат отпускается по рецепту.

Контакты для обращений

МСД ФАРМАСЬЮТИКАЛС ООО (Россия)


МСД Фармасьютикалс ООО

119021 Москва, ул. Тимура Фрунзе, 11, корп. 1, БЦ Демидов
Тел.: (495) 916-71-00; Факс: (495) 916-70-94

Сохраните у себя
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата - используйте данный код

X

Вход для специалистов
Неверный логин или пароль